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　　10月21日，四川大學(xue)華(hua)西醫院生物治療全(quan)國(guo)重點(dian)實驗室/神經外科汪源研究(jiu)員課題(ti)組(zu)在(zai)Nature Reviews Cancer發(fa)表題(ti)為(wei)Emerging strategies to investigate the biology of early cancer的(de)綜述，系統總結了癌癥發(fa)生及早期演進的(de)最(zui)新(xin)研究(jiu)進展和研究(jiu)新(xin)范式，涵蓋了臨床樣本、自發(fa)成(cheng)瘤(liu)小(xiao)鼠、類器官及干細胞等腫瘤(liu)早期演進研究(jiu)模型(xing)，以及多組(zu)學(xue)、人(ren)工智能、譜系示(shi)蹤、成(cheng)像等先進技術，深入探討了這些(xie)研究(jiu)策略的(de)優勢(shi)和局限，并對未來(lai)發(fa)展作出(chu)展望。

　　汪源研(yan)究員為通訊作者。四(si)(si)川大學(xue)博士(shi)后周冉為論(lun)文(wen)第一作者，生物治(zhi)療全國(guo)(guo)重點(dian)(dian)實(shi)驗室博士(shi)生唐(tang)烯(xi)文(wen)為參與作者。該工作得到了國(guo)(guo)家(jia)(jia)自(zi)然科學(xue)基(ji)金(jin)杰青(qing)、重大研(yan)究計(ji)劃集成(cheng)項目(mu)、國(guo)(guo)家(jia)(jia)重點(dian)(dian)研(yan)發計(ji)劃、四(si)(si)川省科技廳項目(mu)、國(guo)(guo)家(jia)(jia)博士(shi)后基(ji)金(jin)以及華西醫院1·3·5計(ji)劃等項目(mu)資(zi)助。

　　前移癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)診療時間窗口(kou)、開展(zhan)早診早治有(you)望顯著(zhu)提(ti)高癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患者生存率。實現癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)早診早治需要深入理解腫(zhong)瘤(liu)(liu)早期演進(jin)過程。一般認為(wei)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)起始細(xi)(xi)胞獲得驅動突變(bian)后，經過克(ke)隆(long)選擇(ze)在(zai)病(bing)理正常組織(zhi)中(zhong)擴增，積累額(e)外基因組、表觀遺(yi)傳等改變(bian)進(jin)入癌(ai)(ai)(ai)前狀(zhuang)態。癌(ai)(ai)(ai)前狀(zhuang)態可(ke)能表現為(wei)明顯的病(bing)理形態學變(bian)化(如結(jie)腸(chang)息肉，即(ji)癌(ai)(ai)(ai)前病(bing)變(bian))，也(ye)可(ke)能在(zai)沒有(you)明顯組織(zhi)異(yi)常的情況(kuang)下存在(zai)(癌(ai)(ai)(ai)前細(xi)(xi)胞)。癌(ai)(ai)(ai)前狀(zhuang)態細(xi)(xi)胞經過進(jin)一步克(ke)隆(long)選擇(ze)，越(yue)過“臨界點”(tipping point)形成癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)。近年的研(yan)究表明，體細(xi)(xi)胞突變(bian)在(zai)病(bing)理正常組織(zhi)中(zhong)廣泛存在(zai)，但絕大多數突變(bian)細(xi)(xi)胞并不(bu)會演進(jin)發展(zhan)為(wei)癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)。因此，闡明腫(zhong)瘤(liu)(liu)起始細(xi)(xi)胞、癌(ai)(ai)(ai)前細(xi)(xi)胞何時以及如何跨越(yue)癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)“臨界點”，明確其與正常細(xi)(xi)胞及不(bu)成瘤(liu)(liu)突變(bian)細(xi)(xi)胞的差異(yi)，是確定(ding)早期干預時機(ji)和靶點的關鍵。

　　研究首先從(cong)具有(you)明(ming)(ming)確癌(ai)前(qian)(qian)(qian)病(bing)變(bian)(bian)(bian)的(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)樣本出(chu)發(fa)，通(tong)(tong)過(guo)比較正(zheng)常(chang)組織、癌(ai)前(qian)(qian)(qian)病(bing)變(bian)(bian)(bian)及終末(mo)期(qi)癌(ai)癥(zheng)樣本，結(jie)合單細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、空間組學和(he)(he)深度(du)學習等(deng)技術，精確描繪了(le)(le)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)早期(qi)演進(jin)(jin)過(guo)程中克隆選擇、關(guan)鍵分子事件及影(ying)像特(te)征。然(ran)而，由(you)于大(da)多數癌(ai)癥(zheng)缺乏明(ming)(ming)確的(de)癌(ai)前(qian)(qian)(qian)病(bing)變(bian)(bian)(bian)，建立大(da)規模(mo)(mo)(mo)縱(zong)向(xiang)(xiang)隊列不(bu)僅耗時長、成(cheng)本高，而且(qie)癌(ai)前(qian)(qian)(qian)病(bing)變(bian)(bian)(bian)進(jin)(jin)展為癌(ai)癥(zheng)的(de)概率較低(di)，因此(ci)基于臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)特(te)征進(jin)(jin)行(xing)因果關(guan)系預測仍具挑戰性(xing)。臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)前(qian)(qian)(qian)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)如自(zi)發(fa)成(cheng)瘤(liu)小(xiao)(xiao)鼠、類(lei)器官(guan)和(he)(he)干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)源腫(zhong)(zhong)瘤(liu)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)則克服了(le)(le)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)樣本獲取和(he)(he)研究的(de)限制，能夠進(jin)(jin)行(xing)縱(zong)向(xiang)(xiang)采樣，特(te)別是在缺乏癌(ai)前(qian)(qian)(qian)病(bing)變(bian)(bian)(bian)的(de)癌(ai)癥(zheng)類(lei)型(xing)(xing)研究中具有(you)優勢。然(ran)而，這(zhe)些模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)也有(you)其局限性(xing)，例如小(xiao)(xiao)鼠模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)與人(ren)類(lei)在免(mian)疫(yi)、代謝及組織結(jie)構上的(de)差異(yi)，以及類(lei)器官(guan)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)缺乏關(guan)鍵微(wei)環境細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)模(mo)(mo)(mo)擬(ni)。此(ci)外，臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)前(qian)(qian)(qian)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)通(tong)(tong)常(chang)一次性(xing)引入多重驅(qu)動(dong)突(tu)變(bian)(bian)(bian)，這(zhe)與人(ren)類(lei)癌(ai)癥(zheng)逐步積累突(tu)變(bian)(bian)(bian)的(de)過(guo)程不(bu)同(tong)，可能影(ying)響特(te)定研究結(jie)論(lun)的(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)相關(guan)性(xing)。這(zhe)些模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)與臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)樣本揭(jie)示了(le)(le)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)早期(qi)演進(jin)(jin)的(de)關(guan)鍵特(te)征，例如癌(ai)前(qian)(qian)(qian)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)逐漸積累染色(se)體拷貝數變(bian)(bian)(bian)異(yi)和(he)(he)ecDNA等(deng)基因組異(yi)常(chang)；癌(ai)前(qian)(qian)(qian)病(bing)變(bian)(bian)(bian)中存在與正(zheng)常(chang)組織干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)類(lei)似(si)的(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)群，盡(jin)管(guan)這(zhe)些細(xi)(xi)胞(bao)(bao)已(yi)表(biao)現(xian)出(chu)表(biao)觀遺傳(chuan)異(yi)常(chang)及關(guan)鍵促癌(ai)通(tong)(tong)路的(de)激(ji)活，包括代謝重編程；免(mian)疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)成(cheng)纖維細(xi)(xi)胞(bao)(bao)等(deng)微(wei)環境細(xi)(xi)胞(bao)(bao)與癌(ai)前(qian)(qian)(qian)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)共同(tong)演化，從(cong)免(mian)疫(yi)監視轉(zhuan)向(xiang)(xiang)免(mian)疫(yi)逃逸；衰老微(wei)環境細(xi)(xi)胞(bao)(bao)及微(wei)生物，如細(xi)(xi)菌，也是推(tui)動(dong)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)早期(qi)演進(jin)(jin)的(de)重要驅(qu)動(dong)因素。

　　綜述(shu)系統總結了腫瘤早(zao)期(qi)(qi)演(yan)進領域近(jin)年來涌現(xian)的(de)模型、方法(fa)和(he)發(fa)現(xian)。腫瘤早(zao)期(qi)(qi)演(yan)進研(yan)究新(xin)范(fan)式的(de)發(fa)展，有望進一(yi)步(bu)闡明腫瘤起(qi)始(shi)和(he)早(zao)期(qi)(qi)階段的(de)復雜調(diao)控機(ji)制，明確(que)早(zao)期(qi)(qi)干預的(de)時機(ji)和(he)靶點，為開發(fa)早(zao)診早(zao)治新(xin)策略奠定(ding)基礎。

　　論(lun)文鏈接：//www.nature.com/articles/s41568-024-00754-y