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Cell發文!國科大師生團隊揭示病毒致病新機制
2024-10-25 17:17:00
中國科學院大學
作者:

  近日,中國科(ke)學(xue)(xue)院大學(xue)(xue)(以下簡(jian)稱“國科(ke)大”)博士生導師(shi)、中國科(ke)學(xue)(xue)院武(wu)漢病毒(du)研究(jiu)所(suo)(以下簡(jian)稱“武(wu)漢病毒(du)所(suo)”)研究(jiu)員彭珂、曹晟團(tuan)隊在Cell上發表了題為(wei)“Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication”的(de)(de)研究(jiu)論文(wen)。該(gai)研究(jiu)揭示了裂(lie)谷熱(re)病毒(du)非結構蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統性抑制宿主抗(kang)病毒(du)免(mian)疫的(de)(de)致(zhi)病新機制。國科(ke)大2021級生物(wu)化學(xue)(xue)與(yu)分子(zi)生物(wu)學(xue)(xue)專業博士生李慧玲,武(wu)漢病毒(du)所(suo)實驗(yan)師(shi)張玉(yu)蘭、饒桂(gui)波為(wei)共同第一作者。


Cell論文頁面

  裂(lie)(lie)谷(gu)熱病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(Rift Valley fever virus, RVFV)是(shi)一種蚊媒傳播的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)原體,是(shi)導致(zhi)裂(lie)(lie)谷(gu)熱(Rift Valley fever, RVF)的(de)(de)罪(zui)魁禍首(shou)。該病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒不(bu)僅能夠引發動物感染性流產,還可在人體中引起(qi)腦(nao)炎或出血(xue)(xue)熱等嚴重(zhong)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing),重(zhong)癥感染者具有較高(gao)的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)死(si)率(lv)。RVFV的(de)(de)傳播途(tu)徑包(bao)括蚊子叮咬、接觸(chu)感染動物的(de)(de)血(xue)(xue)液或器官,這使得病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒能夠跨越地理障礙(ai),擴散(san)至新的(de)(de)地區。目前,RVFV感染致(zhi)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)關鍵(jian)機制(zhi)尚不(bu)清(qing)楚,這阻礙(ai)了針對(dui)裂(lie)(lie)谷(gu)熱病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒抗(kang)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒藥物的(de)(de)研發。

全新的機制

  如果將(jiang)宿主細胞比喻成城(cheng)(cheng)堡,RVFV則(ze)可(ke)以被比喻成入侵者。城(cheng)(cheng)堡有自(zi)己的守衛部隊(轉錄因(yin)子(zi)復合物IIH,TFIIH)和城(cheng)(cheng)墻(IFN-I干擾(rao)素免(mian)疫通路相關基因(yin)),共(gong)同(tong)構成防御系(xi)統(抗病毒免(mian)疫反應)來(lai)抵(di)御入侵者。

  RVFV的(de)非(fei)結構蛋白NSs就像是一個(ge)(ge)狡猾的(de)“間諜(die)”,它能(neng)夠潛入城(cheng)堡內部,并(bing)且(qie)操縱城(cheng)堡的(de)工匠(jiang)(宿(su)主E3泛素連接(jie)(jie)酶(mei)組分FBXO3)制造(zao)出一種新的(de)武器(纖維(wei)狀FBXO3-NSs泛素連接(jie)(jie)酶(mei))。這個(ge)(ge)新武器能(neng)夠精確地識別并(bing)清除(chu)城(cheng)堡的(de)守衛部隊(TFIIH復(fu)合物(wu)),沒有(you)了守衛部隊的(de)維(wei)護,城(cheng)墻(qiang)(IFN-I干擾素免(mian)疫(yi)通路(lu))便無(wu)法得到及(ji)時的(de)修(xiu)復(fu)和加固(gu),城(cheng)堡逐漸(jian)變得脆弱(ruo),無(wu)法抵抗(kang)入侵(qin)者的(de)進一步侵(qin)襲。這樣,病(bing)毒就能(neng)夠在宿(su)主細胞(bao)(bao)內自由地復(fu)制和擴散(san),最終完全占領并(bing)侵(qin)襲更多的(de)宿(su)主細胞(bao)(bao)。


文章(zhang)模式圖:NSs蛋白重塑的FBXO3-NSs filament介導TFIIH復合體降解,系統性拮抗(kang)宿主IFN-I反(fan)應(ying),促進RVFV感染致病

  基(ji)于(yu)此(ci)研究(jiu),未(wei)來(lai)有望將NSs改造成(cheng)為蛋(dan)白(bai)靶(ba)向降解(jie)的(de)分(fen)子機器(qi),可廣泛應用于(yu)生物醫學及轉化的(de)相關研究(jiu)。與此(ci)同時,該研究(jiu)也為針對NSs蛋(dan)白(bai)開發新型特異(yi)性(xing)抗病毒藥物提供(gong)了理論基(ji)礎。

成果與成長

  病(bing)毒作為一種嚴格寄生性的(de)生命形式,是如何在長期的(de)自然選擇和進化過(guo)程(cheng)中(zhong)利用宿主細胞完成自身(shen)的(de)復制增殖(zhi)和傳播的(de)?

  李慧玲和團隊(dui)成員不斷探索(suo)著這個難題(ti)。

  “每次(ci)想到能探索未知(zhi),揭(jie)開病毒的一點小秘密,我就很興(xing)奮(fen),就像開盲盒一樣,特別有(you)意思(si)。”在本次(ci)研究中,李慧玲(ling)主(zhu)要負(fu)責細(xi)胞水平及小鼠(shu)模(mo)型中的機制探究版塊,參與完成(cheng)實驗(yan)方案設計、開展實驗(yan)驗(yan)證(zheng)、研究方案調整(zheng)和實驗(yan)數據分析等工作。

  回想起在實驗室里的工(gong)作(zuo)情況(kuang),李慧(hui)玲(ling)依(yi)然歷(li)歷(li)在目。

  “從武漢病毒所鄭店園區(qu)出(chu)發,一個(ge)小時車程到達(da)小洪山園區(qu)。進入P3實驗室連續作業3至4個(ge)小時,若是遇上(shang)解剖取材(cai),則需要(yao)花(hua)費更長(chang)時間。”這樣的日復一日,李慧玲已經習以為常。

  “為保證安全操作,我們的精神必須高度集(ji)中(zhong),每一步都要謹(jin)慎進(jin)行(xing)。”正是這些磨練與考驗(yan),讓李慧玲深刻意識(shi)到嚴謹(jin)的重要性(xing),也因(yin)此對實驗(yan)工作肩負起了更加堅定的責任感。


團隊在(zai)討論研究(jiu)內容(從左(zuo)至右分別為張玉蘭(lan)、饒桂波、彭珂、李(li)慧玲、曹(cao)晟)

  “做有原創性、普適性、重(zhong)要性的科研,是我們(men)一直的學術(shu)追(zhui)求。”保持好(hao)奇心和求知欲、不畏(wei)懼挫折和失敗、注重(zhong)團(tuan)隊協作,李慧(hui)玲(ling)和團(tuan)隊成(cheng)員們(men)在課題推進(jin)中,“逢山(shan)開路、遇水(shui)搭(da)橋”,不斷收獲成(cheng)長。

  李(li)慧玲也希望,未來能繼續探(tan)究(jiu)病(bing)毒的(de)致病(bing)機(ji)制,并(bing)將研究(jiu)成果轉化(hua)為(wei)實際應用,為(wei)社會帶來實實在(zai)在(zai)的(de)價值。


團隊(dui)合(he)照(中排(pai)左二為(wei)彭珂,前排(pai)右二為(wei)李慧玲(ling))

  病(bing)毒(du),作為自然界中最簡單的(de)生命形式(shi)之一(yi),它們的(de)存在和演化(hua)對生態(tai)系統的(de)平衡至(zhi)關重要。然而,當病(bing)毒(du)跨越物種界限,侵(qin)入人(ren)類社會,人(ren)類與其的(de)博弈(yi)便開始了。

  RVFV的(de)研(yan)究成(cheng)果振(zhen)奮人心,但人類與病(bing)毒的(de)博弈持久永(yong)恒。此刻,團隊已經開始了“過關斬將(jiang)”的(de)新征程。

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