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　　肝癌(ai)是全球癌(ai)癥相關死亡的(de)(de)第(di)三大原因，手術切除后的(de)(de)復發(fa)率高達70%，如何準確預(yu)測肝癌(ai)復發(fa)是一個難題。中國科(ke)學技術大學孫成研究組與合作者(zhe)開發(fa)了(le)預(yu)測肝癌(ai)復發(fa)的(de)(de)“TIMES”評分(fen)(fen)系統，通(tong)過量化免疫細(xi)胞在(zai)腫瘤微(wei)環境中的(de)(de)空間分(fen)(fen)布(bu)特征，實現了(le)對肝細(xi)胞癌(ai)復發(fa)風(feng)險的(de)(de)預(yu)測，準確率達82.2%。他們將(jiang)科(ke)學成果直(zhi)接(jie)轉化為可應用的(de)(de)AI診斷工具——公開免費(fei)的(de)(de)TIMES在(zai)線版本，上(shang)傳病理染色圖像即可獲得肝癌(ai)復發(fa)風(feng)險評分(fen)(fen)。北京時間3月(yue)13日0點，該(gai)項成果發(fa)表在(zai)國際學術期刊《自然》上(shang)。

　　“TIMES”評(ping)分(fen)系(xi)統全(quan)稱為“Tumor Immune MicroEnvironment Spatial”(腫瘤(liu)免(mian)疫(yi)(yi)微環(huan)境(jing)空(kong)(kong)間(jian))評(ping)分(fen)系(xi)統，是首個結合(he)空(kong)(kong)間(jian)免(mian)疫(yi)(yi)信息的肝(gan)癌(ai)復發預測工具。研(yan)究證(zheng)明了免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)胞的空(kong)(kong)間(jian)分(fen)布比其(qi)整體數量更能決定臨床預后，將空(kong)(kong)間(jian)轉(zhuan)錄組(zu)學、蛋白質組(zu)學和多光譜免(mian)疫(yi)(yi)組(zu)化技(ji)術與人(ren)工智(zhi)能驅動的空(kong)(kong)間(jian)分(fen)析整合(he)，創造(zao)了腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)評(ping)估的全(quan)新方法。

　　腫(zhong)瘤(liu)微(wei)(wei)環(huan)(huan)境(jing)的(de)(de)空間(jian)(jian)異質(zhi)性(xing)表現為不同腫(zhong)瘤(liu)區域呈現差異化(hua)的(de)(de)免(mian)疫細(xi)(xi)胞(bao)(bao)組成。自然(ran)(ran)殺(sha)傷細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao))作為先(xian)天免(mian)疫系統(tong)的(de)(de)關(guan)(guan)鍵效應細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，已有臨床數(shu)據提示腫(zhong)瘤(liu)內(nei)NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)浸(jin)潤程度升高與患者生(sheng)存預后顯著相關(guan)(guan)。然(ran)(ran)而，當(dang)前(qian)(qian)臨床評估(gu)體系主要依(yi)賴腫(zhong)瘤(liu)特(te)(te)征的(de)(de)常規組織(zhi)病理學分層方法，尚未整(zheng)合免(mian)疫細(xi)(xi)胞(bao)(bao)在腫(zhong)瘤(liu)微(wei)(wei)環(huan)(huan)境(jing)中的(de)(de)空間(jian)(jian)分布參(can)數(shu)及(ji)其對(dui)預后的(de)(de)潛(qian)在影(ying)響(xiang)。研究團隊發現CD57+NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)亞群(qun)在腫(zhong)瘤(liu)微(wei)(wei)環(huan)(huan)境(jing)中的(de)(de)空間(jian)(jian)定位(wei)具(ju)有特(te)(te)殊(shu)的(de)(de)預后意義(yi)：腫(zhong)瘤(liu)侵襲前(qian)(qian)緣(yuan)區域CD57+NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)密度增高的(de)(de)患者表現出顯著降低的(de)(de)復發風險。

非復發(non-REC)和復發(REC)組織(zhi)中的多色免疫組化染(ran)色。與復發肝(gan)癌(ai)相比，非復發肝(gan)癌(ai)患者的腫瘤(liu)侵襲前緣區域(invasive front)NK細胞(bao)更(geng)為豐富。

　　如何(he)解釋NK細胞(bao)的分布與肝(gan)癌復發有關?研究團隊(dui)基于(yu)61名患者的肝(gan)癌切(qie)片進行(xing)了系(xi)統性的轉錄組(zu)(zu)-空間組(zu)(zu)學(xue)(xue)整合(he)分析(xi)，解析(xi)多重免疫熒光高維(wei)數(shu)據，應用梯度(du)增強機器學(xue)(xue)習算(suan)法模型鑒(jian)定了SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1這五(wu)個具有顯著預后意義的基因標(biao)記物，它(ta)們作為五(wu)個基本(ben)指標(biao)，構成了能(neng)有效(xiao)預測肝(gan)癌復發的算(suan)法模型TIMES評分系(xi)統。

復發組織的(de)代(dai)表性(xing)多(duo)色(se)(se)免疫組化圖像，顯示核染色(se)(se)(DAPI，藍色(se)(se))和生(sheng)物標志物：CD57(紅(hong)色(se)(se))，SPON2(綠(lv)色(se)(se))，HLA-DR(青色(se)(se))，ZFP36L2(黃色(se)(se))，ZFP36(橙色(se)(se))和VIM(洋紅(hong)色(se)(se))。

　　在(zai)231位(wei)患(huan)者的(de)(de)多中(zhong)心驗證研究中(zhong)，TIMES評分系(xi)(xi)(xi)統(tong)區分非(fei)復發和(he)復發組(zu)織的(de)(de)準確率為82.2%，現有的(de)(de)肝癌臨床分期(qi)系(xi)(xi)(xi)統(tong)，如巴塞羅那分期(qi)、TNM分期(qi)系(xi)(xi)(xi)統(tong)的(de)(de)預測準確率在(zai)50%左右(you)。

　　SPON2指標(biao)在TIMES評分系(xi)統中是最具預測性的。研究(jiu)(jiu)團隊針(zhen)對SPON2指標(biao)的生物(wu)學(xue)意義開展了進步(bu)(bu)研究(jiu)(jiu)，通過3D打印實驗(yan)、殺傷實驗(yan)等，發(fa)(fa)現SPON2促進NK細胞(bao)(bao)的運(yun)動和向(xiang)腫(zhong)瘤細胞(bao)(bao)的定(ding)向(xiang)運(yun)動，SPON2陽性NK細胞(bao)(bao)表現出更強的細胞(bao)(bao)毒性，并顯著增加細胞(bao)(bao)毒性T淋巴細胞(bao)(bao)的活化。隨(sui)后(hou)，研究(jiu)(jiu)者進一步(bu)(bu)建立NK細胞(bao)(bao)上SPON2特異性敲除小鼠的肝癌復發(fa)(fa)模型(xing)，發(fa)(fa)現SPON2增強免疫調節蛋白(bai)IFN-γ分泌和NK細胞(bao)(bao)浸潤，可以明(ming)顯抑(yi)制腫(zhong)瘤的進展。這些說明(ming)SPON2陽性NK細胞(bao)(bao)能夠(gou)降低(di)肝癌的復發(fa)(fa)風險。

　　為(wei)了方便(bian)臨床社(she)區(qu)訪問TIMES系(xi)統，團(tuan)(tuan)隊(dui)開發(fa)了全(quan)球可(ke)用的(de)(de)(de)在線(xian)網絡(luo)平臺(//sun.times.ustc.edu.cn/)，上傳(chuan)患者肝(gan)癌組織(zhi)的(de)(de)(de)標(biao)準病理染色圖像或數據，即可(ke)獲得(de)帶有TIMES評分和復(fu)發(fa)風險的(de)(de)(de)報告。TIMES系(xi)統相關(guan)的(de)(de)(de)核心算(suan)法(fa)和模型已獲得(de)專利保護，研究團(tuan)(tuan)隊(dui)正積(ji)極尋求與企業合作，推動該預測系(xi)統的(de)(de)(de)規范化(hua)臨床轉化(hua)應用。研究團(tuan)(tuan)隊(dui)希(xi)望能(neng)夠提(ti)供全(quan)新的(de)(de)(de)臨床決策輔助(zhu)工(gong)具，幫助(zhu)醫生在有限資源條件下為(wei)患者制定(ding)最(zui)優化(hua)治療方案，讓預測肝(gan)癌復(fu)發(fa)的(de)(de)(de)TIMES系(xi)統普(pu)惠可(ke)及。

TIMES在線(xian)網絡(luo)平臺(tai)(//sun.times.ustc.edu.cn/)

　　匹茲堡大學免(mian)(mian)(mian)疫治療領域知(zhi)名專家Michael T. Lotze教授為該研(yan)究(jiu)撰寫了深入(ru)的科學述評，強調(diao)這項(xiang)研(yan)究(jiu)“提供(gong)了令人信服的證據，證明(ming)空(kong)間免(mian)(mian)(mian)疫構架在肝細胞(bao)癌預后評估中具(ju)有(you)首要地位”(provides compelling evidence for the primacy of spatial immune contexture in prognosticatings hepatocellular carcinoma)，“建立(li)了一個方(fang)法(fa)學框架，可廣泛應用(yong)于實體(ti)腫瘤(liu)，通過精確(que)的空(kong)間免(mian)(mian)(mian)疫分析指導免(mian)(mian)(mian)疫治療干預”(establishes a methodological framework that could be broadly applicable across solid tumor malignancies, potentially guiding immunotherapeutic interventions through precise spatial immune profiling)。

　　中(zhong)(zhong)國(guo)科學(xue)(xue)技(ji)(ji)術(shu)(shu)大(da)(da)學(xue)(xue)孫成教授、中(zhong)(zhong)國(guo)科學(xue)(xue)技(ji)(ji)術(shu)(shu)大(da)(da)學(xue)(xue)劉(liu)連新教授、新加(jia)坡科學(xue)(xue)技(ji)(ji)術(shu)(shu)研(yan)究局Joe Yeong教授為本(ben)文(wen)的(de)共同(tong)(tong)通訊(xun)作者;賈耿介教授(中(zhong)(zhong)國(guo)農(nong)科院基(ji)因(yin)組所(suo))、賀培崎博士(中(zhong)(zhong)國(guo)科學(xue)(xue)技(ji)(ji)術(shu)(shu)大(da)(da)學(xue)(xue))、戴天力博士生(中(zhong)(zhong)國(guo)科學(xue)(xue)技(ji)(ji)術(shu)(shu)大(da)(da)學(xue)(xue))、Denise Goh研(yan)究員(新加(jia)坡科學(xue)(xue)技(ji)(ji)術(shu)(shu)研(yan)究局) 為本(ben)文(wen)的(de)共同(tong)(tong)第一作者。該(gai)工作還得(de)到(dao)了(le)其他團隊成員的(de)大(da)(da)力幫助。

　　論文鏈接：//www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x