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　　北京(jing)時(shi)間2025年2月(yue)20日，西湖(hu)大學(xue)未來產業研究中心(xin)、生命科學(xue)學(xue)院、西湖(hu)實驗室(shi)盧(lu)培龍課題組，在Nature雜志(zhi)在線發表題為De novo design of transmembrane fluorescence-activating proteins的(de)(de)(de)科研報道——他們首次實現了跨膜熒光激活蛋白(bai)的(de)(de)(de)從頭設計，這也是(shi)第(di)一個通(tong)過(guo)人工設計得到的(de)(de)(de)能(neng)夠非共(gong)(gong)價結合(he)特定(ding)小分子的(de)(de)(de)跨膜蛋白(bai)。博士生朱璟(jing)熠、梁明福、孫科為本文(wen)共(gong)(gong)同第(di)一作(zuo)者(zhe)，研究員盧(lu)培龍為通(tong)訊(xun)作(zuo)者(zhe)。

　　論文鏈接：
//www.nature.com/articles/s41586-025-08598-8

　　顧名思(si)義，跨膜(mo)(mo)蛋(dan)白(bai)“跨”在(zai)細(xi)胞膜(mo)(mo)上，如(ru)果將細(xi)胞膜(mo)(mo)看作(zuo)城(cheng)(cheng)墻的話，膜(mo)(mo)蛋(dan)白(bai)就是進出城(cheng)(cheng)市的城(cheng)(cheng)門，細(xi)胞內外的物質(zhi)交(jiao)換、信(xin)息傳遞，都(dou)要(yao)通(tong)過各種各樣(yang)的膜(mo)(mo)蛋(dan)白(bai)來完成。人類基因組編碼的所有蛋(dan)白(bai)質(zhi)中(zhong)，有超過四分之一是膜(mo)(mo)蛋(dan)白(bai)。

　　人(ren)體的(de)五(wu)種感(gan)覺(jue)(jue)——視(shi)(shi)覺(jue)(jue)、聽覺(jue)(jue)、觸覺(jue)(jue)、味(wei)覺(jue)(jue)和(he)嗅(xiu)覺(jue)(jue)——都依賴于膜蛋(dan)白(bai)的(de)關鍵作用。拿(na)視(shi)(shi)覺(jue)(jue)來說，人(ren)視(shi)(shi)網膜視(shi)(shi)錐細(xi)胞中(zhong)的(de)視(shi)(shi)紫(zi)紅質(rhodopsin)，是(shi)人(ren)類直接感(gan)受光(guang)信號的(de)分子(zi)，它結合作為感(gan)光(guang)基團的(de)視(shi)(shi)黃(huang)醛(retinal)，并借助視(shi)(shi)黃(huang)醛分子(zi)光(guang)致變(bian)構的(de)特性，對外界(jie)(jie)的(de)光(guang)信號作出響(xiang)應，從(cong)而使人(ren)類能夠看見多姿多彩的(de)大千世界(jie)(jie)。

　　作為(wei)(wei)細胞生命活動(dong)的(de)核(he)心部件，膜蛋白(bai)的(de)功(gong)能(neng)一(yi)旦出(chu)現異常，細胞乃至(zhi)整個(ge)生命體的(de)生理活動(dong)就容易出(chu)問題，各種疾(ji)(ji)病(bing)(bing)也便(bian)隨之而來。目前世界(jie)上大約一(yi)半(ban)現代藥(yao)物(wu)的(de)靶標(biao)分(fen)子都(dou)屬于膜蛋白(bai)。在(zai)許(xu)多常見的(de)心血管疾(ji)(ji)病(bing)(bing)、精神類疾(ji)(ji)病(bing)(bing)，以及更難治療的(de)癌癥(zheng)、阿爾(er)茨海默癥(zheng)等疾(ji)(ji)病(bing)(bing)中(zhong)，都(dou)能(neng)夠找到與其密切相關的(de)膜蛋白(bai)分(fen)子，增(zeng)強或(huo)抑制(zhi)這些膜蛋白(bai)的(de)功(gong)能(neng)，很可能(neng)成為(wei)(wei)治療疾(ji)(ji)病(bing)(bing)的(de)關鍵。

　　“那么是否有可能通過人工設(she)計來按(an)需定制全新的(de)、理想的(de)膜蛋白(bai)呢?”

　　10年(nian)(nian)前，盧培龍加入了(le)華盛頓大學蛋(dan)(dan)白(bai)質設計研究(jiu)所(suo)——也(ye)就(jiu)是2024年(nian)(nian)諾貝爾化(hua)學獎獲得者(zhe)David Baker的(de)(de)課題(ti)組(zu)——開(kai)啟(qi)了(le)一(yi)段長達(da)5年(nian)(nian)的(de)(de)博(bo)士后研究(jiu)。2018年(nian)(nian)，也(ye)就(jiu)是入組(zu)的(de)(de)第四年(nian)(nian)，他在世(shi)界上首次實現(xian)了(le)對多次跨膜(mo)蛋(dan)(dan)白(bai)的(de)(de)精確從頭(tou)設計。該研究(jiu)采用了(le)多條螺旋狀的(de)(de)結構(gou)作為蛋(dan)(dan)白(bai)骨架，與天(tian)然存在的(de)(de)跨膜(mo)蛋(dan)(dan)白(bai)的(de)(de)常見架構(gou)相符合。

　　這(zhe)項工作(zuo)標志著對(dui)膜(mo)(mo)蛋白的精確設計的起步。也因為尚(shang)在(zai)起步階(jie)段，當時設計的膜(mo)(mo)蛋白只有(you)結構，沒有(you)生理功能。

　　2019年，盧培龍回(hui)國，全職加入西(xi)湖(hu)大學生命科學學院，組建了自己(ji)的課題(ti)組——蛋(dan)白(bai)質設計實驗室。2020年8月，Nature報道了由他與(yu)David Baker團(tuan)隊(dui)合作完(wan)成的最新(xin)研(yan)究——全球首(shou)次實現對跨膜孔蛋(dan)白(bai)的精確(que)從頭設計。

　　這次在(zai)Nature發表(biao)的(de)(de)新工作(zuo)，是盧(lu)培(pei)龍在(zai)2019年(nian)回國后(hou)開(kai)展的(de)(de)，一作(zuo)朱(zhu)璟(jing)熠(yi)是2019級(ji)博士(shi)研(yan)究生。他入學(xue)的(de)(de)時候(hou)，實驗室才剛剛“開(kai)張”，他跟著盧(lu)老(lao)師從買試劑買設備(bei)開(kai)始，想盡快把這個課(ke)題啟動起來(lai)。

　　他們(men)的(de)目標，是(shi)從頭設計一種能夠特(te)異(yi)性地結合(he)某種小分子(zi)的(de)跨(kua)膜(mo)蛋白。這好(hao)比在生物膜(mo)環境中創造了一個獨特(te)的(de)“泊位”，只能允(yun)許特(te)定(ding)類(lei)型的(de)“船舶靠岸”停(ting)放。

　　前面提(ti)(ti)到(dao)的(de)人(ren)類直接感(gan)受光信(xin)號的(de)視紫紅質，就是因為具有能(neng)夠特異(yi)結合視黃醛分(fen)(fen)子(zi)的(de)“泊位”，才能(neng)夠發揮感(gan)光的(de)作用(yong)(yong)。這里“特異(yi)結合”的(de)結構，被形象地稱為“結合口袋(dai)(binding pocket)”。不同(tong)膜蛋白(bai)的(de)“結合口袋(dai)”能(neng)夠根據其獨特的(de)結構，來識別、結合與之相匹配的(de)特定(ding)配體(ti)，從而(er)實現特定(ding)的(de)功能(neng)。比如葡(pu)萄糖轉(zhuan)運蛋白(bai)轉(zhuan)運葡(pu)萄糖分(fen)(fen)子(zi)進入人(ren)體(ti)細胞，為細胞提(ti)(ti)供能(neng)量;或者NMDA受體(ti)被氯胺酮(tong)藥物分(fen)(fen)子(zi)抑制，對(dui)抑郁(yu)癥起(qi)到(dao)治療的(de)作用(yong)(yong)。

　　課題組(zu)計(ji)劃在從頭設計(ji)的蛋白內部也構建一個(ge)這樣的“口袋”，來特異(yi)性地(di)結合(he)目(mu)標配體分子(zi)。

跨(kua)膜熒光激活蛋白結構示意圖

　　作為結合目標的(de)小分子，他(ta)們也選好了——一(yi)種(zhong)名叫(jiao)HBC的(de)熒(ying)光(guang)基團。這(zhe)種(zhong)分子在游(you)離狀態下(xia)并不(bu)會發光(guang)，只(zhi)有(you)當以特定(ding)姿(zi)態被穩(wen)定(ding)結合，才能發出熒(ying)光(guang)。如果成功，這(zhe)項技(ji)術有(you)望廣泛(fan)應(ying)用在膜成像(xiang)、跨膜傳感(gan)器、跨膜物質傳輸(shu)等(deng)領域。

　　選擇(ze)熒光(guang)基團作為目(mu)標配體(ti)分子(zi)還有另外一(yi)(yi)個理(li)由。在上一(yi)(yi)次設(she)計“跨膜孔蛋白(bai)”的時(shi)候，為了(le)驗證那些離子(zi)究(jiu)竟(jing)是不是從設(she)計好的通道蛋白(bai)中透過去的，需要(yao)用(yong)復(fu)雜的測試體(ti)系才能得到(dao)強有力的證據，這一(yi)(yi)過程花費(fei)了(le)課題組(zu)大(da)量的時(shi)間。而如果選擇(ze)會發(fa)光(guang)的分子(zi)，亮(liang)了(le)即代表成功，一(yi)(yi)目(mu)了(le)然。

　　設(she)計過程分為(wei)兩步——先設(she)計一(yi)個水溶性、不跨(kua)膜的(de)簡易版;成功(gong)后(hou)，再將其改造成跨(kua)膜蛋白。

　　研究(jiu)人員(yuan)打磨了(le)數不清的(de)(de)(de)設(she)計版本，終于成功構建出了(le)這樣(yang)一個“口袋”，它不僅成功地結合(點(dian)亮)了(le)配體熒(ying)光基團HBC599，而(er)且結合后的(de)(de)(de)熒(ying)光強度(du)是游離狀態(tai)的(de)(de)(de)上千(qian)倍(bei)，遠超天然跨膜熒(ying)光蛋白。

　　再后來(lai)，研(yan)究人員們一方(fang)面穩住好不容易(yi)得來(lai)的(de)“口袋”結構，另一方(fang)面把(ba)蛋白表面從“親水(shui)”設計成“疏水(shui)”，最終得到了一個“跨膜”版本的(de)熒光激活蛋白。這一次足足亮了1600倍!

　　2023年(nian)9月，盧(lu)培(pei)龍(long)(long)最后一輪修改完文章，正(zheng)式向(xiang)Nature投稿(gao)。龍(long)(long)年(nian)春節前(qian)夕，編輯發回三位匿名審(shen)稿(gao)人(ren)的意(yi)見，評(ping)價(jia)兩極化(hua)非(fei)常(chang)嚴重。對設計(ji)的跨膜(mo)(mo)熒(ying)光(guang)蛋白進行(xing)實(shi)驗結(jie)構解析(xi)，為這個(ge)課題(ti)保留了一線(xian)生機，但(dan)也僅僅只有“一線(xian)”而已。冷靜下來后，盧(lu)培(pei)龍(long)(long)也認可這個(ge)審(shen)稿(gao)意(yi)見。“此前(qian)確(que)實(shi)有很(hen)(hen)多人(ren)嘗試設計(ji)膜(mo)(mo)蛋白，也不乏(fa)一些有意(yi)思的結(jie)果(guo)，但(dan)最大的問題(ti)在(zai)于它們很(hen)(hen)難形成穩定的三維結(jie)構，缺(que)乏(fa)結(jie)構上(shang)的驗證，又或者(zhe)很(hen)(hen)難做到實(shi)驗中(zhong)獲得(de)的結(jie)構與設計(ji)模型一致。”

　　“不管(guan)是結(jie)構(gou)生物學，還是蛋(dan)白(bai)質(zhi)設計(ji)，我都是在(zai)(zai)全世界最(zui)強(qiang)的實驗室(shi)里學的。”盧培龍在(zai)(zai)這樣的打(da)氣中(zhong)覓得(de)了解(jie)題(ti)思路，“我們的跨膜熒光蛋(dan)白(bai)太小了，可以用蛋(dan)白(bai)質(zhi)設計(ji)的方法把它變大呀(ya)!”

　　2024年(nian)9月(yue)，距離上一次(ci)投稿(gao)正好一年(nian)。課題組成(cheng)功解析出設計蛋白與熒光基團(tuan)復合物的高分辨率(lv)冷(leng)凍電鏡結構(gou)，證實其與設計模型高度一致。修改完(wan)善后的文章，終于得(de)到了三位(wei)審稿(gao)人的正面意見。