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　　近(jin)日，中(zhong)國科學(xue)技(ji)術大學(xue)生命科學(xue)與醫學(xue)部周(zhou)榮(rong)斌(bin)、江維教授團隊(dui)與轉化醫學(xue)與創新(xin)藥物國家重(zhong)點實驗室唐任(ren)宏團隊(dui)合作，在(zai)Science以(yi)“First Release”的(de)形式在(zai)線發(fa)表題為“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的(de)“Research Article”研究(jiu)論文，報道了下丘腦(nao)-垂體(ti)軸及其產生的(de)激素(su)α-MSH在(zai)介導腫瘤誘(you)導的(de)髓(sui)系(xi)造血和免疫抑制(zhi)中(zhong)的(de)關(guan)鍵作用。

　　腫瘤誘導(dao)的(de)(de)免(mian)疫(yi)抑制是其(qi)逃避免(mian)疫(yi)監視(shi)和(he)攻擊(ji)的(de)(de)重(zhong)要(yao)原(yuan)因。靶(ba)(ba)向PD-1和(he)CTLA-4等靶(ba)(ba)點的(de)(de)免(mian)疫(yi)檢查點治療(liao)(liao)(ICT)策(ce)略(lve)在一定程度(du)上能夠逆轉腫瘤免(mian)疫(yi)抑制并取得了較好的(de)(de)治療(liao)(liao)效果(guo)，但(dan)臨(lin)床響(xiang)應性還(huan)比較低，需(xu)要(yao)進一步揭(jie)示腫瘤免(mian)疫(yi)抑制機制并尋找新的(de)(de)免(mian)疫(yi)治療(liao)(liao)靶(ba)(ba)點和(he)策(ce)略(lve)。

　　腫(zhong)(zhong)瘤(liu)患者經(jing)常遭受抑郁、恐懼(ju)、焦慮(lv)等精(jing)神(shen)或(huo)情感(gan)應(ying)(ying)激(ji)，且流行病學研究發(fa)現長(chang)期(qi)抑郁、壓力會加速腫(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)展并削弱腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫(yi)治(zhi)療的(de)(de)(de)(de)(de)(de)效果，表明神(shen)經(jing)系統(tong)及其介導的(de)(de)(de)(de)(de)(de)應(ying)(ying)激(ji)反(fan)應(ying)(ying)在(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)生(sheng)長(chang)和(he)(he)免疫(yi)調(diao)控中發(fa)揮重(zhong)(zhong)要(yao)(yao)作(zuo)用。下(xia)(xia)丘腦(nao)-垂體(HP)軸(zhou)是(shi)神(shen)經(jing)內(nei)分(fen)泌系統(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)要(yao)(yao)組成(cheng)部(bu)分(fen)，也是(shi)機體感(gan)應(ying)(ying)應(ying)(ying)激(ji)反(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)要(yao)(yao)調(diao)節中樞。過(guo)(guo)去(qu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)研究發(fa)現HP可通(tong)過(guo)(guo)產(chan)生(sheng)激(ji)素(su)如促(cu)(cu)腎(shen)上(shang)腺(xian)皮質(zhi)(zhi)激(ji)素(su)、促(cu)(cu)甲狀腺(xian)激(ji)素(su)和(he)(he)催乳素(su)調(diao)節免疫(yi)反(fan)應(ying)(ying)。此(ci)外(wai)，在(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)患者中HP產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)雌激(ji)素(su)、孕激(ji)素(su)和(he)(he)糖皮質(zhi)(zhi)激(ji)素(su)等一些下(xia)(xia)游激(ji)素(su)或(huo)效應(ying)(ying)物顯(xian)著升高，提示神(shen)經(jing)內(nei)分(fen)泌系統(tong)和(he)(he)HP軸(zhou)可能(neng)調(diao)節腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫(yi)，但是(shi)HP軸(zhou)在(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫(yi)中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用及免疫(yi)系統(tong)感(gan)應(ying)(ying)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)誘導的(de)(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)經(jing)應(ying)(ying)激(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)機制尚不清(qing)楚(chu)。

　　在(zai)該項研(yan)究中(zhong)，研(yan)究人員通過構(gou)建(jian)不同(tong)的(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)模型(xing)(ICT抵抗(kang)的(de)LLC和B16F10-GMCSF腫(zhong)瘤(liu)(liu)以及敏感的(de)MC38和MCA205腫(zhong)瘤(liu)(liu))來研(yan)究下(xia)丘(qiu)腦-垂(chui)(chui)體(ti)軸在(zai)腫(zhong)瘤(liu)(liu)免(mian)疫中(zhong)的(de)作用，發現荷瘤(liu)(liu)小(xiao)鼠血清中(zhong)α-MSH濃度顯著(zhu)升高，但垂(chui)(chui)體(ti)產生的(de)其他激(ji)素如內啡(fei)肽、促(cu)甲(jia)狀腺激(ji)素、催乳(ru)素、卵泡(pao)刺激(ji)素、黃體(ti)生成素等無顯著(zhu)差(cha)異(yi)。與此同(tong)時(shi)，研(yan)究人員發現荷瘤(liu)(liu)小(xiao)鼠下(xia)丘(qiu)腦室(shi)旁核(PVH)神經(jing)元被激(ji)活，并(bing)且(qie)垂(chui)(chui)體(ti)中(zhong)葉負責編(bian)碼α-MSH合(he)成的(de)蛋白POMC的(de)表(biao)(biao)達(da)也顯著(zhu)增強，表(biao)(biao)明(ming)腫(zhong)瘤(liu)(liu)可促(cu)進下(xia)丘(qiu)腦活化和垂(chui)(chui)體(ti)α-MSH產生。

　　為(wei)了進一步(bu)(bu)研究POMC及其產物α-MSH在(zai)(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫中的(de)(de)(de)作用，研究人(ren)員利用立(li)體(ti)定位注射腺病毒載體(ti)的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)方式敲低垂(chui)體(ti)Pomc基因的(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)，隨后進行荷(he)瘤(liu)實驗(yan)。結果(guo)顯示敲低垂(chui)體(ti)Pomc的(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)能(neng)夠(gou)顯著抑制(zhi)不同皮下腫(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)生(sheng)長。同時(shi)，在(zai)(zai)B16F10肺轉移模(mo)型和(he)LLC原位腫(zhong)(zhong)瘤(liu)模(mo)型中，敲低垂(chui)體(ti)Pomc的(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)也(ye)能(neng)夠(gou)顯著抑制(zhi)肺部轉移灶數目和(he)肺部結節數量(liang)。進一步(bu)(bu)研究人(ren)員發現敲低垂(chui)體(ti)Pomc表(biao)達(da)(da)能(neng)夠(gou)增強抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫能(neng)力，同時(shi)抑制(zhi)髓系(xi)造血(xue)和(he)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)相關髓系(xi)細(xi)胞(MDSCs和(he)TAMs等)的(de)(de)(de)聚集(ji)。這些結果(guo)表(biao)明垂(chui)體(ti)來源(yuan)的(de)(de)(de)α-MSH通過誘導(dao)髓系(xi)造血(xue)和(he)免疫抑制(zhi)促進腫(zhong)(zhong)瘤(liu)生(sheng)長。

　　為(wei)了探(tan)究α-MSH通過(guo)何(he)種受體參與調控腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤誘(you)(you)導的(de)(de)(de)髓系(xi)造血和(he)免疫(yi)抑制(zhi)(zhi)，研究人員檢測(ce)了α-MSH的(de)(de)(de)受體的(de)(de)(de)表達情況，發現MC5R在骨髓造血前體細胞高(gao)(gao)表達。通過(guo)構建Mc5r全身(shen)或條件型缺(que)(que)陷小(xiao)鼠(shu)進(jin)行荷(he)瘤實驗，研究人員發現Mc5r缺(que)(que)陷可(ke)以(yi)顯著(zhu)地增強(qiang)抗(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤免疫(yi)并抑制(zhi)(zhi)不同類型腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)發生(sheng)發展。此(ci)外，Mc5r缺(que)(que)陷可(ke)以(yi)抑制(zhi)(zhi)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤誘(you)(you)導的(de)(de)(de)髓系(xi)造血。更為(wei)重要的(de)(de)(de)是，不管(guan)是ICT敏感還是抵(di)抗(kang)的(de)(de)(de)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤模型中，利用多肽抑制(zhi)(zhi)劑阻斷MC5R均(jun)可(ke)抑制(zhi)(zhi)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤生(sheng)長(chang)，且MC5R多肽抑制(zhi)(zhi)劑與抗(kang)PD-1抗(kang)體聯合使用可(ke)提高(gao)(gao)ICT的(de)(de)(de)效(xiao)率。

　　最后(hou)，研(yan)究人員(yuan)探(tan)討了上述研(yan)究的臨床(chuang)相(xiang)關性(xing)，發(fa)現非小細胞肺癌(ai)(NSCLC)和(he)惡(e)性(xing)頭頸(jing)癌(ai)(HNC)患者血清中(zhong)α-MSH濃度顯著升高并與外(wai)周血中(zhong)的MDSCs比例(li)呈正相(xiang)關。

　　綜(zong)上所述(shu)，該研究發(fa)(fa)現(xian)腫瘤(liu)通過誘導(dao)(dao)下(xia)(xia)丘腦(nao)PVH神經(jing)元(yuan)激活和垂體(ti)(ti)α-MSH產生促進(jin)腫瘤(liu)誘導(dao)(dao)的髓(sui)系造血和免疫(yi)抑制。研究的創新性體(ti)(ti)現(xian)在：1)發(fa)(fa)現(xian)一條介(jie)導(dao)(dao)腫瘤(liu)免疫(yi)抑制的神經(jing)內分泌通路：下(xia)(xia)丘腦(nao)-垂體(ti)(ti)-骨(gu)髓(sui)(HPB)軸(zhou)；2)發(fa)(fa)現(xian)MC5R作為(wei)一個新的應激受體(ti)(ti)感(gan)應下(xia)(xia)丘腦(nao)-垂體(ti)(ti)信號促進(jin)髓(sui)系造血；3)發(fa)(fa)現(xian)MC5R可(ke)以作為(wei)一個潛在的腫瘤(liu)免疫(yi)治療新靶點(dian)。

　　中(zhong)國科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)技(ji)術(shu)(shu)大學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)博士研(yan)究生胥(xu)月麗和顏家賢為該(gai)論文的(de)共(gong)(gong)同(tong)第(di)一作(zuo)者(zhe)。中(zhong)國科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)技(ji)術(shu)(shu)大學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)生命科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)與(yu)醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)部(bu)(bu)、中(zhong)科(ke)(ke)(ke)院天(tian)然免疫與(yu)慢性疾病重(zhong)點(dian)實驗室和微尺度(du)物質科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)國家研(yan)究中(zhong)心周(zhou)榮斌、江維和轉(zhuan)化醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)與(yu)創新(xin)藥物國家重(zhong)點(dian)實驗室唐任(ren)宏為該(gai)論文的(de)共(gong)(gong)同(tong)通訊作(zuo)者(zhe)。該(gai)研(yan)究的(de)合作(zuo)者(zhe)包括中(zhong)國科(ke)(ke)(ke)大附屬第(di)一醫(yi)(yi)院潘躍銀、顧朋穎主任(ren)和安徽醫(yi)(yi)科(ke)(ke)(ke)大學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)附屬第(di)一醫(yi)(yi)院劉業海主任(ren)，得(de)到了基金委、科(ke)(ke)(ke)技(ji)部(bu)(bu)、中(zhong)科(ke)(ke)(ke)院和安徽省的(de)項目支持(chi)。