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7月7日，國際學(xue)術(shu)期(qi)刊《細胞》(Cell)在線發(fa)表(biao)了(le)上(shang)海科技大學(xue)免疫化學(xue)研究(jiu)所張賀(he)橋與諾貝(bei)爾獎得主羅杰·科恩伯(bo)格(Roger Kornberg)團隊的(de)研究(jiu)成果。該研究(jiu)首次揭示了(le)非核苷類抑制(zhi)劑有效抑制(zhi)麻疹病毒(du)和尼帕病毒(du)RNA聚合(he)酶復合(he)物活(huo)性的(de)分子機(ji)制(zhi)，為應對這兩種全(quan)球性傳染(ran)病的(de)抗病毒(du)藥物研發(fa)提供了(le)關鍵科學(xue)基礎(chu)。
高傳染性病毒威脅全球健康
麻疹病(bing)(bing)毒傳染(ran)性極強，平均一名患者(zhe)可傳染(ran)12-18人(ren)，遠高于新(xin)冠(guan)病(bing)(bing)毒奧(ao)密克戎變異株(8-10人(ren))和已滅絕的天花病(bing)(bing)毒(5-7人(ren))。近(jin)年來，全球麻疹病(bing)(bing)例(li)居高不下：2022至(zhi)2023年，每年感(gan)染(ran)人(ren)數超千萬，共造成超24萬人(ren)死亡，多數為5歲以下兒童。盡管已有(you)疫苗，但研(yan)究表明約5%的兩劑疫苗接種者(zhe)無法產生有(you)效抗體(ti)，麻疹病(bing)(bing)毒依然是全球健康的重要威脅。
尼帕病(bing)(bing)毒(du)是高致病(bing)(bing)性病(bing)(bing)原微(wei)生物(wu)，可通過(guo)動物(wu)或人際(ji)傳播(bo)，感染(ran)后(hou)可引發腦炎(yan)、肺炎(yan)等重癥，致死率達70%。目前(qian)，尼帕病(bing)(bing)毒(du)無上市疫苗或治療藥(yao)物(wu)，防治形勢嚴峻。這兩種(zhong)病(bing)(bing)毒(du)同屬非節段負鏈(lian)RNA病(bing)(bing)毒(du)家族，它們復制和(he)轉錄(lu)活(huo)(huo)動的(de)關鍵酶—RNA聚合(he)酶，是抗病(bing)(bing)毒(du)藥(yao)物(wu)的(de)理(li)想(xiang)靶點。現有(you)非核苷(gan)類抑(yi)制劑(如(ru)ERDRP-0519和(he)AS-136A)能(neng)抑(yi)制麻(ma)疹(zhen)病(bing)(bing)毒(du)聚合(he)酶活(huo)(huo)性，但其作用(yong)機制尚不清楚。
抑制劑“鎖住”聚合酶關鍵開關
上科大科研團隊利用單顆(ke)粒冷凍電鏡重構技(ji)術，解(jie)析了麻疹病(bing)毒(du)RNA聚合(he)酶復合(he)物結(jie)(jie)構(圖(tu)1A-C)。結(jie)(jie)果顯(xian)示，非核苷類抑(yi)制(zhi)劑ERDRP-0519和AS-136A均結(jie)(jie)合(he)在RNA聚合(he)酶上一個(ge)名為“GDN環”的核心功能區域附(fu)近(圖(tu)1A-C)。這一結(jie)(jie)合(he)引(yin)發GDN環構象發生改變——從“激活態”轉(zhuan)為“休眠態”(圖(tu)1D)，從而(er)抑(yi)制(zhi)病(bing)毒(du)RNA合(he)成、阻斷病(bing)毒(du)復制(zhi)。
圖1. 非(fei)核苷類(lei)抑(yi)制(zhi)劑抑(yi)制(zhi)麻(ma)疹(zhen)病(bing)毒(du)(du)及(ji)尼帕(pa)病(bing)毒(du)(du)聚(ju)合酶(mei)的分(fen)子(zi)機制(zhi)。(A) 麻(ma)疹(zhen)病(bing)毒(du)(du)L-P復(fu)合物冷凍電(dian)鏡重構圖;(B) ERDRP-0519結(jie)合麻(ma)疹(zhen)病(bing)毒(du)(du)L-P復(fu)合物的分(fen)子(zi)細(xi)(xi)節;(C) AS-136A結(jie)合麻(ma)疹(zhen)病(bing)毒(du)(du)L-P復(fu)合物的分(fen)子(zi)細(xi)(xi)節;(D) 非(fei)核苷類(lei)抑(yi)制(zhi)劑誘導麻(ma)疹(zhen)病(bing)毒(du)(du)聚(ju)合酶(mei)發生構象變化;(E) ERDRP-0519結(jie)合尼帕(pa)病(bing)毒(du)(du)L-P復(fu)合物分(fen)子(zi)細(xi)(xi)節
“病(bing)毒RNA聚合酶(mei)就像(xiang)一臺精密(mi)機(ji)器，非核苷類抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)可通過‘別構(gou)(gou)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)’的(de)作用機(ji)制(zhi)(zhi)(zhi)讓它卡殼(ke)。”免(mian)疫化(hua)學(xue)研(yan)究(jiu)所(suo)副研(yan)究(jiu)員張賀橋(qiao)解釋說，“這類似于(yu)鎖(suo)住(zhu)齒輪，阻止(zhi)整個系統運轉。”研(yan)究(jiu)還發現(xian)，這種機(ji)制(zhi)(zhi)(zhi)同(tong)樣適用于(yu)尼(ni)帕病(bing)毒。團隊通過實(shi)驗證(zheng)實(shi)，尼(ni)帕病(bing)毒聚合酶(mei)“GDN環”附近(jin)的(de)口(kou)袋區(qu)域(yu)同(tong)樣能夠被(bei)ERDRP-0519結(jie)合(圖1E)，導致相(xiang)似的(de)構(gou)(gou)象變化(hua)。這一發現(xian)首次揭示兩種病(bing)毒聚合酶(mei)可被(bei)同(tong)一非核苷類抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)結(jie)合并抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)，為抗(kang)病(bing)毒藥(yao)物研(yan)發拓寬了思路。
從實驗室到藥物設計的橋梁
上科(ke)大科(ke)研團隊的此項成果(guo)不僅解密了(le)非(fei)核苷(gan)類(lei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑的作用(yong)機(ji)制(zhi)(zhi)，更(geng)提供了(le)一個可(ke)復(fu)制(zhi)(zhi)的新藥(yao)設計模板(ban)。新發現(xian)(xian)的麻疹(zhen)病毒(du)和尼帕(pa)病毒(du)聚(ju)合酶“GDN環(huan)”附近(jin)的“口袋”區(qu)域可(ke)成為理(li)想藥(yao)物結合位(wei)點，可(ke)據(ju)此優化現(xian)(xian)有抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑或開發新型(xing)化合物，以治療麻疹(zhen)病毒(du)或尼帕(pa)病毒(du)引(yin)起(qi)的感染。
上科大特聘教授羅杰(jie)·科恩伯(bo)格表示：“這一成果將為未來抗病毒藥物研發(fa)(fa)指明方向(xiang)，下一步有望根據我(wo)們團隊解析的(de)結構針對麻疹(zhen)和尼(ni)帕病毒設計更加安(an)全高(gao)效的(de)候(hou)選藥物，并推(tui)動(dong)其他抗病毒藥物的(de)研發(fa)(fa)，惠及全球公共衛生健康。”
免疫化(hua)學(xue)研(yan)(yan)究所2024級博(bo)士研(yan)(yan)究生王逸(yi)儒(ru)和高級工程師(shi)趙(zhao)莉(li)霞為(wei)論文共(gong)同第一作者，張賀橋副研(yan)(yan)究員和羅(luo)杰·科(ke)恩(en)伯格教授(shou)為(wei)共(gong)同通訊作者。上(shang)海科(ke)技大學(xue)是(shi)論文第一完成單位。
論文標題：
Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition
論文鏈接：
//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X
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