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8月(yue)3日，中國科學院院士、武漢大學生命科學學院、泰(tai)康生命醫學中心宋保(bao)亮教(jiao)授實(shi)驗室在Nature(《自然》)發表論文(wen)，揭示抑制ASGR1蛋(dan)白促使膽固醇外排入膽汁(zhi)，進(jin)一步通過糞便排出機(ji)體，從而降低血液(ye)和肝(gan)臟脂質水平(ping)，對動(dong)脈粥(zhou)樣硬(ying)化和脂肪(fang)肝(gan)有明顯療效(xiao)。
論(lun)文題為“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”(《抑(yi)制ASGR1蛋(dan)白促使膽固(gu)醇外排而降低脂質水平》)。武漢大學(xue)生(sheng)命科學(xue)學(xue)院博士后王菊瓊為論(lun)文第(di)一(yi)作者，宋(song)保亮(liang)為通(tong)訊作者。武漢大學(xue)生(sheng)命科學(xue)學(xue)院碩(shuo)士李亮(liang)亮(liang)、博士胡傲、碩(shuo)士研究生(sheng)鄧港、博士魏健、博士李云峰、博士研究生(sheng)劉源彬、博士邱智(zhi)萍、副教授(shou)史熊杰、副教授(shou)趙曉(xiao)璐、教授(shou)羅婕為共同作者。武漢大學(xue)為唯一(yi)作者單位。
高(gao)濃度(du)膽固醇引發的心血(xue)管疾病越(yue)來越(yue)多(duo)(Chen et al., 2019; Luo et al., 2020)，降(jiang)(jiang)脂(zhi)是預防和治(zhi)療心血(xue)管疾病的必要手(shou)段。現有的降(jiang)(jiang)脂(zhi)藥物如他(ta)(ta)汀、依(yi)折麥布、PCSK9抑制劑(ji)等雖然都能不同程度(du)地降(jiang)(jiang)低血(xue)脂(zhi)，但是也存在一定(ding)的副作用(yong)和局限(xian)性 (Luo et al., 2022), 如：他(ta)(ta)汀和PCSK9抑制劑(ji)使血(xue)液中膽固醇進入肝臟，改變膽固醇分布，有增加肝臟負擔的風險;依(yi)折麥布抑制膽固醇吸收，降(jiang)(jiang)脂(zhi)幅度(du)有限(xian)。
由于膽(dan)固(gu)醇(chun)的環戊(wu)烷多氫菲結構，人體細胞很難高(gao)效降解膽(dan)固(gu)醇(chun)分子，如能將(jiang)膽(dan)固(gu)醇(chun)外排出人體將(jiang)是理想(xiang)的降脂(zhi)策略。
ASGR1是上(shang)世紀70年(nian)代發現的糖(tang)蛋白受體(ti)，它主要表達在肝細胞(bao)膜上(shang)，結合血液(ye)中去唾(tuo)液(ye)酸糖(tang)蛋白，將其內吞并轉運至溶酶體(ti)降解(jie)。2016年(nian)，一項基于人群的全基因組關聯分析顯示(shi)ASGR1基因突變與低血脂相關，但(dan)是分子并不清楚(chu)(Nioi et al., 2016)。
在本工作中，研究人(ren)員(yuan)發(fa)現抑制(zhi)ASGR1導(dao)致ABCG5和(he)ABCG8表達(da)增高，后(hou)者將膽固(gu)醇排入(ru)膽汁，膽固(gu)醇進(jin)一步(bu)通過糞(fen)便(bian)離(li)開機體，從而大大降低(di)血液和(he)肝(gan)臟(zang)中脂質水(shui)平;研究人(ren)員(yuan)還研發(fa)了ASGR1的中和(he)抗體，該抗體可以有(you)效促使膽固(gu)醇外排，并和(he)他(ta)汀及(ji)依(yi)折麥(mai)布(bu)有(you)良好的協同降脂效果(guo) (Wang et al., 2022)。
圖：抑制(zhi)去唾液酸糖蛋白受體ASGR1促(cu)使膽固醇外排
a, 蛋白質免疫印(yin)跡分析顯(xian)示在Asgr1敲除小(xiao)鼠(shu)(shu)的肝臟(zang)中介(jie)導膽(dan)(dan)固(gu)醇(chun)外排的蛋白增(zeng)(zeng)加。b, Asgr1敲除小(xiao)鼠(shu)(shu)的血清中膽(dan)(dan)固(gu)醇(chun)和甘油三酯水平(ping)顯(xian)著降低。c, Asgr1敲除小(xiao)鼠(shu)(shu)膽(dan)(dan)汁渾濁，提示膽(dan)(dan)汁中膽(dan)(dan)固(gu)醇(chun)增(zeng)(zeng)多(duo)。d, Asgr1敲除小(xiao)鼠(shu)(shu)的肝臟(zang)脂質減少。e, 減少Asgr1表(biao)達(da)預防動脈粥樣硬化斑塊形(xing)成。f，ASGR1作用模式圖簡介(jie)。
很(hen)多疾(ji)(ji)病(bing)如心血管疾(ji)(ji)病(bing)、脂肪(fang)肝和(he)神經(jing)退行性疾(ji)(ji)病(bing)等的(de)發生，都與膽固醇(chun)(chun)的(de)堆積密切相關。本(ben)研究(jiu)工(gong)作(zuo)為(wei)研發促使膽固醇(chun)(chun)外排的(de)降脂藥物奠定了重(zhong)要(yao)基礎(chu)，具(ju)有潛在的(de)巨大經(jing)濟和(he)社會(hui)效益(yi)。
宋保亮院士團隊
該研究得到(dao)了國家基金委(wei)、科技部重點研發計劃、武漢大學(xue)(xue)和騰訊科學(xue)(xue)探索獎(jiang)的資助。
論文鏈接：
//www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3
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