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　　近日(ri)，南開大學(xue)(xue)生命科學(xue)(xue)學(xue)(xue)院(yuan)張濤教(jiao)授團隊聯合吳世安(an)教(jiao)授團隊于(yu)《progress in neurobiology》在線(xian)發表了題為“MST1 mediates neuronal loss and cognitive deficits: A novel therapeutic target for Alzheimer’ s disease”的(de)(de)研究論文，首次(ci)報道了MST1介導了阿爾茨(ci)(ci)海默(mo)(mo)病中突觸的(de)(de)丟失(shi)和認(ren)知功(gong)能(neng)的(de)(de)損(sun)傷，并有(you)望成為阿爾茨(ci)(ci)海默(mo)(mo)病治療(liao)的(de)(de)新靶點。該論文的(de)(de)第一作者為南開大學(xue)(xue)生命科學(xue)(xue)學(xue)(xue)院(yuan)博(bo)士(shi)后王(wang)(wang)暉和博(bo)士(shi)生尚(shang)瑩春、王(wang)(wang)恩林。

　　阿(a)爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全(quan)(quan)球患(huan)病人數最多的(de)(de)(de)神(shen)經退行(xing)(xing)性疾病，而我們已經成為全(quan)(quan)球AD患(huan)病人數最多、增長(chang)最快的(de)(de)(de)國家。目前Aβ的(de)(de)(de)沉(chen)積(ji)被認為是AD的(de)(de)(de)重要致病原(yuan)因之一(yi)，然而在何(he)種(zhong)條(tiao)件下Aβ的(de)(de)(de)積(ji)累(lei)會產生AD表(biao)型，以(yi)及Aβ通(tong)(tong)過何(he)種(zhong)途徑誘導認知障(zhang)礙和(he)神(shen)經元(yuan)凋亡是一(yi)個值得深(shen)入(ru)研究(jiu)的(de)(de)(de)課題。Hippo信號通(tong)(tong)路是一(yi)條(tiao)在哺乳動物中高度(du)保守的(de)(de)(de)通(tong)(tong)路，與(yu)組織和(he)器官大小(xiao)及細胞增殖、分化和(he)凋亡密(mi)切相(xiang)關。雖(sui)然有證據(ju)顯(xian)示MST1介(jie)導神(shen)經元(yuan)的(de)(de)(de)死亡、氧(yang)化應(ying)激等過程并與(yu)多種(zhong)神(shen)經退行(xing)(xing)性疾病密(mi)切相(xiang)關，但是MST1與(yu)AD間的(de)(de)(de)關系尚不(bu)十分明確。

圖1：5xFAD小(xiao)鼠海馬(ma)中MST1的(de)(de)激(ji)活呈的(de)(de)年齡(ling)依賴性增加。

　　該團隊首先(xian)發現(xian)在(zai)5xFAD小(xiao)鼠中(zhong)MST1的(de)(de)激(ji)活(huo)與Aβ的(de)(de)沉積和神經元(yuan)(yuan)凋亡(wang)水平呈顯著的(de)(de)正(zheng)相關(guan)。進一步的(de)(de)研究結(jie)果顯示6月齡5xFAD小(xiao)鼠的(de)(de)神經元(yuan)(yuan)上(shang)存在(zai)大量(liang)的(de)(de)凋亡(wang)小(xiao)體與p-MST1（T183）的(de)(de)共定(ding)位，預示著MST1的(de)(de)激(ji)活(huo)在(zai)5xFAD小(xiao)鼠神經元(yuan)(yuan)凋亡(wang)中(zhong)起到(dao)關(guan)鍵(jian)作(zuo)用（圖1）。

　　5xFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)最早在(zai)2-3月(yue)(yue)齡出(chu)現(xian)Aβ沉積，但(dan)不(bu)會出(chu)現(xian)認(ren)知缺(que)陷和神(shen)經(jing)元的(de)(de)(de)(de)(de)丟失，因(yin)此該團隊在(zai)2月(yue)(yue)齡的(de)(de)(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)海馬DG腦區(qu)注射(she)AAV病毒過表(biao)(biao)(biao)MST1并(bing)在(zai)3月(yue)(yue)齡進行檢測，探討在(zai)小(xiao)(xiao)鼠(shu)腦內(nei)Aβ的(de)(de)(de)(de)(de)沉積是否(fou)通(tong)過激(ji)(ji)活MST1引起(qi)AD表(biao)(biao)(biao)型。結(jie)果顯示3月(yue)(yue)齡的(de)(de)(de)(de)(de)5xFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)沒有(you)(you)表(biao)(biao)(biao)現(xian)出(chu)明顯的(de)(de)(de)(de)(de)識(shi)別記(ji)憶、空間學習(xi)記(ji)憶能力(li)(li)的(de)(de)(de)(de)(de)損(sun)傷(shang)(shang)，過表(biao)(biao)(biao)MST1可(ke)(ke)(ke)(ke)以引起(qi)WT小(xiao)(xiao)鼠(shu)AD樣的(de)(de)(de)(de)(de)認(ren)知障礙、突觸(chu)可(ke)(ke)(ke)(ke)塑性(xing)損(sun)傷(shang)(shang)和神(shen)經(jing)元的(de)(de)(de)(de)(de)凋(diao)(diao)亡(wang)，并(bing)且在(zai)5xFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)中(zhong)過表(biao)(biao)(biao)MST1會表(biao)(biao)(biao)現(xian)出(chu)更為嚴重的(de)(de)(de)(de)(de)AD表(biao)(biao)(biao)型。有(you)(you)趣的(de)(de)(de)(de)(de)是，過表(biao)(biao)(biao)達(da)MST1均不(bu)會導(dao)致可(ke)(ke)(ke)(ke)溶性(xing)和不(bu)可(ke)(ke)(ke)(ke)溶性(xing)Aβ增加(jia)，說明MST1的(de)(de)(de)(de)(de)過度(du)激(ji)(ji)活不(bu)會促進Aβ的(de)(de)(de)(de)(de)生成。上述結(jie)果表(biao)(biao)(biao)明，激(ji)(ji)活的(de)(de)(de)(de)(de)MST1介(jie)導(dao)了(le)AD發生發展過程中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)突觸(chu)丟失和神(shen)經(jing)元凋(diao)(diao)亡(wang)，而(er)Aβ促進了(le)MST1的(de)(de)(de)(de)(de)激(ji)(ji)活（圖2）。進一步向DG區(qu)通(tong)過注射(she)AAV2/9-GFP-shMST1發現(xian)，敲低(di)MST1可(ke)(ke)(ke)(ke)以顯著(zhu)提高7月(yue)(yue)齡5xFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)認(ren)知能力(li)(li)、突觸(chu)可(ke)(ke)(ke)(ke)塑性(xing)、樹(shu)突棘密度(du)和突觸(chu)相關蛋白的(de)(de)(de)(de)(de)水平(ping)，并(bing)顯著(zhu)降(jiang)低(di)5xFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)神(shen)經(jing)元的(de)(de)(de)(de)(de)凋(diao)(diao)亡(wang)水平(ping)。

圖2：MST1的上調(diao)加速(su)了3月齡(ling)5xFAD小(xiao)鼠的認知和(he)突觸可(ke)塑性損傷。

　　該(gai)團隊在進(jin)一步研究(jiu)中希(xi)望探究(jiu)在AD中MST1是通過(guo)(guo)何種途徑調(diao)控細(xi)胞(bao)(bao)凋亡的(de)(de)發生(sheng)。通過(guo)(guo)免疫共沉(chen)淀(dian)結(jie)合質譜分析（IP-MS）發現p53與MST1存在相(xiang)互(hu)作(zuo)用，并通過(guo)(guo)細(xi)胞(bao)(bao)實驗揭示(shi)(shi)了MST1與p53的(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用受(shou)到MST1激酶活(huo)性的(de)(de)調(diao)節。同時，在PC12細(xi)胞(bao)(bao)中p-p53水平(ping)隨著MST1和Aβ的(de)(de)增加而(er)上調(diao)，提示(shi)(shi)Aβ可能通過(guo)(guo)促進(jin)MST1磷酸化激活(huo)p53，進(jin)而(er)誘導神經(jing)元細(xi)胞(bao)(bao)死亡。為了研究(jiu)p53在MST1激活(huo)誘導的(de)(de)認知(zhi)(zhi)障礙中的(de)(de)作(zuo)用，該(gai)團隊在2月齡(ling)的(de)(de)p53+/+或p53-/-鼠的(de)(de)DG腦區注射AAV病毒過(guo)(guo)表(biao)達MST1。結(jie)果顯示(shi)(shi)敲除p53可以(yi)顯著改善(shan)MST1過(guo)(guo)表(biao)達引起的(de)(de)認知(zhi)(zhi)損傷（圖3）。

圖3：MST1介導p53依賴的神經元凋亡。

　　最后(hou)該團(tuan)隊進一步探(tan)討(tao)MST1能否成為治療AD的(de)一個潛在藥物(wu)靶點(dian)。通過(guo)鼻腔給藥的(de)方式給予6月齡的(de)小鼠(shu)一個月的(de)MST1小分子抑制劑XMU-MP-1。結果(guo)顯示XMU-MP-1可以顯著抑制MST1的(de)激(ji)活，并改善5xFAD的(de)AD表型和p53的(de)激(ji)活。

　　到目前為止，更多的AD的臨床藥物的開(kai)發(fa)都(dou)集中(zhong)(zhong)在(zai)Aβ上，但(dan)不幸的是(shi)這些(xie)(xie)療法(fa)(fa)大多沒有(you)成功。可(ke)能的原因是(shi)Aβ不會立即產生(sheng)神經元損傷。然(ran)而，一(yi)旦MST1激(ji)活發(fa)生(sheng)，它與認知能力下(xia)降的關系比(bi)Aβ的積累更密(mi)切。本研究結果(guo)表明，在(zai)5xFAD小鼠中(zhong)(zhong)，無論是(shi)通過(guo)基因敲除MST1或通過(guo)藥理學(xue)方(fang)法(fa)(fa)抑制MST1的激(ji)活，都(dou)可(ke)以顯著預防認知缺陷和神經元損傷。這些(xie)(xie)結果(guo)表明，調節(jie)MST1是(shi)一(yi)種不需要(yao)依(yi)賴于清除Aβ，直接(jie)抵抗和改善AD病理特征和臨床癥(zheng)狀(zhuang)的有(you)效治療方(fang)法(fa)(fa)。