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近日，中國海洋(yang)大學(xue)海洋(yang)生(sheng)(sheng)物多樣性與進化(hua)研(yan)(yan)究所、方宗熙海洋(yang)生(sheng)(sheng)物進化(hua)與發(fa)(fa)育研(yan)(yan)究中心(xin)趙呈天(tian)教(jiao)授團隊(dui)及合作(zuo)者在著(zhu)名生(sheng)(sheng)物學(xue)期刊PLoS Biology（《科學(xue)公共圖書館 ·生(sheng)(sheng)物學(xue)》）發(fa)(fa)表了題為(wei)“Ependymal polarity defects coupled with disorganized ciliary beating drive abnormal cerebrospinal fluid flow and spine curvature in zebrafish”（室管(guan)膜極性異常與纖(xian)毛擺(bai)動紊亂(luan)導致腦(nao)脊(ji)液異常流動引起斑馬魚脊(ji)柱彎曲）的研(yan)(yan)究成果。論(lun)文(wen)第一(yi)作(zuo)者為(wei)海洋(yang)生(sheng)(sheng)命學(xue)院謝海波副教(jiao)授和康(kang)云思講師(shi)。
脊(ji)(ji)柱(zhu)側(ce)凸是(shi)一種(zhong)常見(jian)的(de)脊(ji)(ji)柱(zhu)畸形(xing)，在我國有近500萬(wan)的(de)患者，且每年(nian)(nian)以30萬(wan)人數遞增，其中(zhong)最為常見(jian)的(de)是(shi)青(qing)少(shao)年(nian)(nian)特發性(xing)脊(ji)(ji)柱(zhu)側(ce)凸（Adolescent Idiopathic Scoliosis，AIS）。AIS已(yi)逐漸成為影響青(qing)少(shao)年(nian)(nian)身體(ti)發育的(de)重大(da)健康問(wen)題，脊(ji)(ji)柱(zhu)健康篩查(cha)于(yu)2021年(nian)(nian)正式(shi)納(na)入中(zhong)小學體(ti)檢的(de)常規項目。目前，對AIS病因(yin)尚不完全清楚，利(li)用模式(shi)動物研究其致病機理是(shi)解析(xi)AIS病因(yin)的(de)重要途(tu)徑。
趙呈天(tian)課(ke)題(ti)(ti)組主要從事以(yi)斑馬魚等(deng)為模式的(de)纖(xian)毛生物學研(yan)究。近(jin)年來，課(ke)題(ti)(ti)組通過對多種纖(xian)毛突變(bian)體的(de)研(yan)究，解析了纖(xian)毛運動(dong)的(de)分(fen)子(zi)機制，鑒定出影響體軸發(fa)育的(de)關(guan)鍵信號通路，并(bing)揭(jie)示(shi)了纖(xian)毛缺陷導(dao)致脊柱彎曲的(de)潛在分(fen)子(zi)機制(Nature Genetics, 2018; PNAS, 2021; PLoS Genetics, 2020)。
近日，課題組在前(qian)期研究(jiu)的(de)(de)(de)基礎上(shang)，進一步研究(jiu)了(le)斑馬魚(yu)(yu)纖(xian)毛(mao)(mao)(mao)突變(bian)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)脊(ji)柱(zhu)發育(yu)(yu)過程(cheng)，發現室管膜(mo)極(ji)(ji)性異(yi)常是(shi)導致脊(ji)柱(zhu)發育(yu)(yu)畸形的(de)(de)(de)重要驅(qu)動(dong)因素。該(gai)研究(jiu)報(bao)導了(le)一種發生嚴(yan)重脊(ji)柱(zhu)彎(wan)曲(qu)的(de)(de)(de)突變(bian)體(ti)(ti)，該(gai)突變(bian)體(ti)(ti)在發育(yu)(yu)3周左右出現脊(ji)柱(zhu)側(ce)彎(wan)表(biao)(biao)型，模擬AIS患者(zhe)的(de)(de)(de)發病特征。定(ding)位克(ke)隆和(he)回補實驗表(biao)(biao)明Ccdc57蛋白的(de)(de)(de)功(gong)能缺失(shi)是(shi)導致突變(bian)體(ti)(ti)脊(ji)柱(zhu)側(ce)彎(wan)的(de)(de)(de)致病因素。細胞學實驗表(biao)(biao)明CCDC57定(ding)位于(yu)纖(xian)毛(mao)(mao)(mao)基體(ti)(ti)，與中心粒衛星蛋白OFD1和(he)中粒周圍物質PCM1共定(ding)位，暗示其與纖(xian)毛(mao)(mao)(mao)密切相關。進一步研究(jiu)發現，斑馬魚(yu)(yu)ccdc57突變(bian)體(ti)(ti)成魚(yu)(yu)存在嚴(yan)重腦積水，該(gai)表(biao)(biao)型是(shi)由于(yu)腦腔室管膜(mo)細胞和(he)運(yun)動(dong)纖(xian)毛(mao)(mao)(mao)極(ji)(ji)性的(de)(de)(de)紊亂所導致。
本研究進(jin)一步分(fen)析了突(tu)變(bian)體(ti)脊(ji)(ji)柱彎曲(qu)形成(cheng)(cheng)的原(yuan)因，發(fa)現室管(guan)膜(mo)運動纖(xian)毛極性紊亂，引(yin)發(fa)脊(ji)(ji)髓中央(yang)管(guan)腦脊(ji)(ji)液流動異常，進(jin)而引(yin)起Urotensin信(xin)號在成(cheng)(cheng)魚脊(ji)(ji)髓中分(fen)布不均，是導致脊(ji)(ji)柱彎曲(qu)發(fa)生(sheng)的根(gen)本原(yuan)因。同(tong)時，不同(tong)斑(ban)馬(ma)魚脊(ji)(ji)柱側彎纖(xian)毛突(tu)變(bian)體(ti)均展示出類似的Urotensin信(xin)號缺陷。更為重要的是，課題組通過與(yu)醫院合(he)作，獲得青少年脊(ji)(ji)柱側凸患(huan)者數據，發(fa)現在AIS患(huan)者上同(tong)樣(yang)也出現Urotensin信(xin)號通路異常現象。
圖1 斑馬魚脊柱側(ce)彎突變體(ti)與發生(sheng)脊柱側(ce)凸的(de)青少(shao)年(nian)患者
本(ben)項研(yan)究揭示(shi)了(le)室(shi)管膜細(xi)胞(bao)極(ji)性與Urotensin信(xin)號通路在脊柱(zhu)側(ce)(ce)彎發(fa)展(zhan)過程中(zhong)的(de)(de)重要作用(yong)和保守機制，為(wei)AIS疾病機理研(yan)究提供了(le)重要參考。同時，本(ben)項研(yan)究也(ye)(ye)再次表(biao)明斑(ban)馬魚(yu)作為(wei)模式(shi)生物研(yan)究脊柱(zhu)發(fa)育畸形的(de)(de)重要作用(yong)。在文章發(fa)表(biao)的(de)(de)同時，課題組近期也(ye)(ye)應邀撰(zhuan)寫了(le)關于利用(yong)斑(ban)馬魚(yu)研(yan)究脊柱(zhu)側(ce)(ce)凸疾病的(de)(de)研(yan)究綜述(shu)，歸納總結了(le)以斑(ban)馬魚(yu)作為(wei)模式(shi)研(yan)究脊柱(zhu)側(ce)(ce)凸疾病的(de)(de)優(you)缺(que)點及未來發(fa)展(zhan)趨(qu)勢，相(xiang)關成果發(fa)表(biao)在經(jing)典學(xue)術期刊Cellular And Molecular Life Sciences（《細(xi)胞(bao)與分子生命科(ke)學(xue)》）。
趙(zhao)呈天教授領銜的研(yan)(yan)究團(tuan)隊長期從事以斑馬魚、絲(si)盤(pan)蟲等為模式生(sheng)物(wu)(wu)的發(fa)(fa)(fa)育生(sheng)物(wu)(wu)學(xue)(xue)研(yan)(yan)究，在研(yan)(yan)究人類纖毛遺傳(chuan)疾病(bing)致(zhi)病(bing)機理(li)方面(mian)取得(de)系列研(yan)(yan)究成(cheng)果。本(ben)次發(fa)(fa)(fa)表(biao)的研(yan)(yan)究成(cheng)果是該(gai)團(tuan)隊在對脊柱側凸這一青少年高發(fa)(fa)(fa)疾病(bing)發(fa)(fa)(fa)病(bing)機理(li)研(yan)(yan)究方面(mian)取得(de)的重要階段(duan)性進展。該(gai)工作由中國(guo)海洋大(da)學(xue)(xue)、上(shang)海交(jiao)通大(da)學(xue)(xue)、南(nan)京(jing)大(da)學(xue)(xue)鼓(gu)樓醫院(yuan)、廣東(dong)醫科(ke)大(da)學(xue)(xue)、美國(guo)Tufts大(da)學(xue)(xue)等單位學(xue)(xue)者合作完成(cheng)。研(yan)(yan)究工作得(de)到了國(guo)家自然科(ke)學(xue)(xue)基金(jin)重大(da)項(xiang)目(mu)、杰出青年基金(jin)項(xiang)目(mu)等的資(zi)助(zhu)。
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