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　　11月13日(ri)，四川大(da)學(xue)(xue)(xue)華西(xi)醫(yi)院生物治療全國(guo)重(zhong)點(dian)實(shi)驗室邵振(zhen)華研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)團(tuan)隊(dui)，聯(lian)合(he)山東(dong)大(da)學(xue)(xue)(xue)孫金鵬教(jiao)(jiao)授(shou)團(tuan)隊(dui)、上(shang)海交通大(da)學(xue)(xue)(xue)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)院李(li)乾團(tuan)隊(dui)和(he)山東(dong)第一醫(yi)科大(da)學(xue)(xue)(xue)王(wang)越(yue)團(tuan)隊(dui)在(zai)Cell雜志在(zai)線(xian)發表(biao)了(le)最新研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)論文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”，該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)基于(yu)痕量胺(an)受體TAAR1的(de)結(jie)構和(he)信(xin)號轉導機制開(kai)發出了(le)新型抗(kang)精神分(fen)裂癥(zheng)的(de)候選藥(yao)物。邵振(zhen)華研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)員為(wei)本論文共同通訊作者，生物治療全國(guo)重(zhong)點(dian)實(shi)驗室魏于(yu)全院士和(he)楊勝勇教(jiao)(jiao)授(shou)為(wei)本研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)提供了(le)重(zhong)要(yao)幫助。

　　TAAR1是一種表達在大腦多(duo)個單胺(an)能神(shen)經核(he)團(tuan)(tuan)中的(de)(de)G蛋白偶聯(lian)受體(GPCR)，可感知(zhi)一系列生物(wu)胺(an)類物(wu)質(zhi)，參(can)與(yu)調(diao)節獎賞、認知(zhi)、情緒等重(zhong)要生理功能。近年來，TAAR已成為(wei)(wei)精(jing)神(shen)分(fen)裂癥、藥(yao)物(wu)成癮、抑郁癥等多(duo)種精(jing)神(shen)疾(ji)病(bing)的(de)(de)新(xin)型(xing)靶(ba)標，具有巨大的(de)(de)藥(yao)物(wu)開發(fa)潛力。因此(ci)，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)TAAR1的(de)(de)分(fen)子識別(bie)和(he)藥(yao)理學機制對于抗精(jing)神(shen)疾(ji)病(bing)藥(yao)物(wu)的(de)(de)開發(fa)具有重(zhong)要意義。邵(shao)振(zhen)華研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)團(tuan)(tuan)隊聯(lian)合(he)國(guo)內高校科研(yan)(yan)團(tuan)(tuan)隊在Nature雜(za)志(zhi)發(fa)表了研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)論文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”,揭示了TAAR1受體中藥(yao)物(wu)識別(bie)口袋的(de)(de)可塑性(xing)，為(wei)(wei)設計新(xin)型(xing)靶(ba)向藥(yao)物(wu)提供了新(xin)的(de)(de)思路。然而，TAAR1介導的(de)(de)下游信號通路復雜(za)，目前仍不清(qing)楚哪條信號通路與(yu)疾(ji)病(bing)治療相關。

　　這項研究(jiu)中(zhong)，研究(jiu)團(tuan)隊進(jin)一步系(xi)統(tong)地探究(jiu)了不同配(pei)體(ti)激(ji)活(huo)(huo)TAAR1下游(you)(you)信號(hao)的(de)差(cha)異性及不同通(tong)(tong)(tong)路與精神分裂癥(zheng)治(zhi)(zhi)療的(de)關系(xi)。結果表明(ming)，三期臨床藥(yao)物(wu)SEP-36385選擇(ze)性激(ji)活(huo)(huo)TAAR1的(de)Gs通(tong)(tong)(tong)路,而環(huan)己胺(CHA)則只激(ji)活(huo)(huo)TAAR1的(de)Gq通(tong)(tong)(tong)路。有意(yi)思的(de)是，動(dong)物(wu)實驗表明(ming)，CHA同樣可以(yi)緩解(jie)精神分裂癥(zheng)狀(zhuang)，暗示(shi)TAAR1下游(you)(you)Gs和Gq通(tong)(tong)(tong)路均在(zai)精神分裂癥(zheng)治(zhi)(zhi)療發揮有益作用。因此(ci)，研究(jiu)團(tuan)隊猜想，開發同時靶向TAAR1-Gs和Gq通(tong)(tong)(tong)路的(de)激(ji)動(dong)劑(ji)可能具有更好的(de)疾病治(zhi)(zhi)療潛(qian)力。

　　結(jie)合(he)結(jie)構分析和(he)細胞(bao)信號轉導實驗(yan)，研(yan)究團隊(dui)找(zhao)到(dao)了負(fu)責(ze)調(diao)控(kong)Gs和(he)Gq通路(lu)的(de)(de)關鍵位點(dian)。并(bing)基(ji)于TAAR1的(de)(de)配(pei)體結(jie)合(he)口袋和(he)關鍵位點(dian)，進行虛擬篩選和(he)化合(he)物設(she)計(ji)，最終(zhong)獲得了Gs和(he)Gq雙激活(huo)活(huo)性的(de)(de)TAAR1小(xiao)分子(zi)激動劑(ji)ZH8651(圖1)。與預期結(jie)果(guo)一致，ZH8651可以顯著(zhu)緩解小(xiao)鼠精神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)，且相比藥物SEP-36385，不(bu)引(yin)起基(ji)礎活(huo)動減少(shao)的(de)(de)副作用。

　　該項研究與團隊前期Nature成果相輔(fu)相成，為(wei)精(jing)神分裂(lie)癥等(deng)精(jing)神類疾病的(de)治療提(ti)供了新的(de)候選藥(yao)物。