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新年伊始
鄭州大學董子鋼教授課題組
在胃癌和食管癌防治領域
連續發表三篇高水平研究成果
這些創新成果展現了課題組
勇攀高峰、敢為人先的創新精神
和嚴謹求實、協同合作的科研精神
研究成果將
助力學校臨床醫學一流學科建設
為消化系統腫瘤防治(zhi)事(shi)業貢(gong)獻力量

　　第一篇：慢性壓力促癌新機制

　　皮質醇-HMGB2軸驅動膽固醇代謝紊亂

　　以“Chronic stress-induced cholesterol metabolism abnormalities promote ESCC tumorigenesis and predict neoadjuvant therapy response”為(wei)題(ti)目的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)成(cheng)果發(fa)表(biao)在(zai)(zai)該領域(yu)(yu)頂尖(jian)期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS》上，該研究(jiu)(jiu)成(cheng)功構建了(le)慢(man)性(xing)(xing)(xing)壓力聯合(he)4NQO誘導的(de)(de)(de)食管(guan)癌(ai)小鼠模型，利用(yong)該模型的(de)(de)(de)食管(guan)組織進(jin)(jin)(jin)行(xing)蛋白質(zhi)組學(xue)(xue)測序，發(fa)現慢(man)性(xing)(xing)(xing)壓力促(cu)進(jin)(jin)(jin)食管(guan)癌(ai)發(fa)展的(de)(de)(de)關(guan)鍵(jian)分子(zi)HMGB2。研究(jiu)(jiu)揭示慢(man)性(xing)(xing)(xing)壓力能(neng)夠(gou)激(ji)(ji)(ji)活下丘腦-垂體-腎(shen)上腺軸，進(jin)(jin)(jin)而刺(ci)激(ji)(ji)(ji)腎(shen)上腺釋放皮質(zhi)醇(chun)(chun)。皮質(zhi)醇(chun)(chun)進(jin)(jin)(jin)入細(xi)胞(bao)(bao)后，結(jie)合(he)并(bing)激(ji)(ji)(ji)活GCR，觸(chu)發(fa)GCR從細(xi)胞(bao)(bao)質(zhi)向細(xi)胞(bao)(bao)核(he)的(de)(de)(de)轉位。在(zai)(zai)細(xi)胞(bao)(bao)核(he)內，激(ji)(ji)(ji)活的(de)(de)(de)GCR特異性(xing)(xing)(xing)地結(jie)合(he)至HMGB2的(de)(de)(de)啟動(dong)子(zi)區(qu)域(yu)(yu)，顯著增強(qiang)HMGB2的(de)(de)(de)轉錄活性(xing)(xing)(xing)。HMGB2作為(wei)轉錄調控因(yin)子(zi)，與(yu)轉錄因(yin)子(zi)SREBP1結(jie)合(he)，共(gong)(gong)同(tong)促(cu)進(jin)(jin)(jin)LDLR的(de)(de)(de)轉錄，增強(qiang)了(le)LDL的(de)(de)(de)攝取，導致膽固醇(chun)(chun)代謝(xie)紊亂，最終(zhong)促(cu)進(jin)(jin)(jin)了(le)ESCC的(de)(de)(de)進(jin)(jin)(jin)展。該成(cheng)果闡明了(le)皮質(zhi)醇(chun)(chun)-GCR-HMGB2-LDLR軸在(zai)(zai)慢(man)性(xing)(xing)(xing)壓力促(cu)進(jin)(jin)(jin)ESCC發(fa)生與(yu)發(fa)展中的(de)(de)(de)核(he)心促(cu)進(jin)(jin)(jin)效應，為(wei)探索ESCC的(de)(de)(de)預防性(xing)(xing)(xing)策略及治療新途徑提供了(le)重要的(de)(de)(de)理論(lun)依(yi)據(ju)與(yu)潛(qian)在(zai)(zai)靶(ba)點。鄭(zheng)(zheng)州大學(xue)(xue)董子(zi)鋼教(jiao)授(shou)和鄭(zheng)(zheng)州大學(xue)(xue)附屬(shu)腫瘤(liu)(liu)醫院(yuan)趙四敏副教(jiao)授(shou)為(wei)該文(wen)章的(de)(de)(de)共(gong)(gong)同(tong)通訊作者，博士(shi)研究(jiu)(jiu)生王婷和王翔宇為(wei)論(lun)文(wen)的(de)(de)(de)共(gong)(gong)同(tong)第一作者。該研究(jiu)(jiu)成(cheng)果得到國家自然科學(xue)(xue)基金、河(he)南省重大科技專項(xiang)和中原(yuan)學(xue)(xue)者項(xiang)目資助，由鄭(zheng)(zheng)州大學(xue)(xue)、中美(mei)(河(he)南)荷(he)美(mei)爾腫瘤(liu)(liu)研究(jiu)(jiu)院(yuan)和天健(jian)先進(jin)(jin)(jin)生物醫學(xue)(xue)實驗(yan)室共(gong)(gong)同(tong)完(wan)成(cheng)。

　　文章鏈接：

　　//doi.org/10.1073/pnas.2415042122

機制(zhi)圖(tu)：慢性壓力通過釋放皮質醇激(ji)活(huo)GCR-HMGB2-LDLR軸，導致膽(dan)固醇代謝異常，促進(jin)ESCC的(de)發生和發展。

　　第二篇：RNA剪接失控致胃癌

　　hnRNPU/FTO甲基化調控MET致癌通路

　　以“hnRNPU-mediated pathogenic alternative splicing drives gastric cancer progression ”為題目(mu)的(de)(de)成(cheng)果(guo)發(fa)表在(zai)《J Exp Clin Cancer Res 》期刊上。該(gai)(gai)研究(jiu)(jiu)發(fa)現(xian)可(ke)變(bian)剪(jian)接(jie)(jie)事件在(zai)癌(ai)癥(zheng)中廣泛發(fa)生，可(ke)能是驅動癌(ai)癥(zheng)發(fa)生的(de)(de)關鍵(jian)因素。通過生信(xin)分(fen)析發(fa)現(xian)，hnRNPU是調(diao)(diao)控(kong)可(ke)變(bian)剪(jian)接(jie)(jie)事情的(de)(de)關鍵(jian)可(ke)變(bian)剪(jian)接(jie)(jie)因子(zi)(zi)。通過RIP-seq和(he)MeRIP-seq分(fen)析，經RIP和(he)RNA pull down實驗驗證，發(fa)現(xian)hnRNPU 能夠(gou)與(yu)FTO mRNA結(jie)合，且(qie)FTO能夠(gou)調(diao)(diao)控(kong)hnRNPU的(de)(de)m6A甲基(ji)(ji)化修飾水平，從而增強hnRNPU的(de)(de)mRNA穩(wen)定性(xing)。進(jin)一步研究(jiu)(jiu)發(fa)現(xian)hnRNPU結(jie)合MET并(bing)且(qie)調(diao)(diao)控(kong)其可(ke)變(bian)剪(jian)接(jie)(jie)，致使MET穩(wen)定性(xing)增加并(bing)持續激活(huo)進(jin)而促進(jin)胃癌(ai)的(de)(de)發(fa)生。這一研究(jiu)(jiu)為胃癌(ai)發(fa)生分(fen)子(zi)(zi)機制的(de)(de)闡明提供了重要的(de)(de)線索。鄭(zheng)州(zhou)(zhou)大學董子(zi)(zi)鋼教授、郭智(zhi)萍教授為文(wen)章共同通信(xin)作者，晉果(guo)果(guo)、宋延(yan)明、方(fang)少伯為文(wen)章共同第一作者。該(gai)(gai)研究(jiu)(jiu)成(cheng)果(guo)得到(dao)國家自然科學基(ji)(ji)金和(he)河(he)南(nan)省(sheng)重大科技專項(xiang)項(xiang)目(mu)資(zi)助，該(gai)(gai)研究(jiu)(jiu)由鄭(zheng)州(zhou)(zhou)大學，中美(mei)(河(he)南(nan))荷美(mei)爾腫瘤研究(jiu)(jiu)院(yuan)和(he)天健先(xian)進(jin)生物醫學實驗室共同完成(cheng)。

　　文章鏈接：

機(ji)制圖：FTO通(tong)過調節HNRNPU的甲基化水平影響MET的可變剪切(qie)促進胃癌(ai)的發生

　　第三篇：靶向KAT8突破

　　新型抑制劑鎖定c-Myc蛋白穩定性

　　以“CHI-KAT8i5 suppresses ESCC tumor growth through inhibiting KAT8 mediate c-Myc stability”為題目的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)成(cheng)果發表在該領域國(guo)際權威(wei)雜(za)志《Cell Reports》上。該研究(jiu)(jiu)首先分析(xi)研究(jiu)(jiu)了ESCC組織中(zhong)組蛋(dan)(dan)白(bai)修(xiu)飾酶的(de)(de)(de)表達水平，發現(xian)KAT8的(de)(de)(de)RNA和蛋(dan)(dan)白(bai)水平都與食(shi)(shi)管(guan)鱗癌病人的(de)(de)(de)預后顯著(zhu)相關(guan)。KAT8的(de)(de)(de)食(shi)(shi)管(guan)特異(yi)性(xing)敲除(chu)小鼠表現(xian)出較少的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤負荷，且敲低KAT8顯著(zhu)抑(yi)制(zhi)CDX和PDX模型中(zhong)的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤生(sheng)(sheng)長。在機制(zhi)方面，該研究(jiu)(jiu)證實了KAT8通過直接結合c-Myc蛋(dan)(dan)白(bai)來調節c-Myc蛋(dan)(dan)白(bai)的(de)(de)(de)穩定(ding)性(xing)。此外，該團(tuan)隊設(she)計(ji)和篩選了一(yi)種(zhong)特異(yi)性(xing)KAT8抑(yi)制(zhi)劑(CHI-KAT8i5)，可在體(ti)內外實驗中(zhong)顯著(zhu)抑(yi)制(zhi)腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)長，為進一(yi)步臨床研究(jiu)(jiu)提供了廣闊的(de)(de)(de)潛力。該研究(jiu)(jiu)提示KAT8可以作(zuo)為 ESCC 患(huan)者的(de)(de)(de)臨床相關(guan)生(sheng)(sheng)物標志物和治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)靶點，CHI-KAT8i5 作(zuo)為 KAT8 的(de)(de)(de)有效的(de)(de)(de)特異(yi)性(xing)抑(yi)制(zhi)劑，是一(yi)種(zhong)很有前途的(de)(de)(de)可用于癌癥治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)小分子化合物。鄭州大學董子鋼教(jiao)(jiao)授(shou)、劉康(kang)棟教(jiao)(jiao)授(shou)為該文章的(de)(de)(de)共同通訊作(zuo)者，博士后張(zhang)丹丹為論文的(de)(de)(de)第一(yi)作(zuo)者。該研究(jiu)(jiu)成(cheng)果得到國(guo)家自然科學基金和河南(nan)(nan)省(sheng)重大科技專(zhuan)項項目資助，由鄭州大學和中(zhong)美(河南(nan)(nan))荷美爾腫(zhong)瘤研究(jiu)(jiu)院共同完(wan)成(cheng)。

　　文章鏈接：

機制圖(tu)：CHI-KAT8i5通過抑(yi)(yi)制KAT8介(jie)導的(de)c-Myc穩(wen)定性來(lai)抑(yi)(yi)制食管鱗(lin)癌(ai)的(de)發生發展

這三項研究成果
不僅是
鄭州大學課題組科研實力的有力見證
更是為胃癌和食管癌防治領域
帶來了新的曙光
期待未來
這些成果能夠進一步轉化為臨床應用
切實為消化系統腫瘤患者帶來福音
推動全球腫瘤防治事業
邁向新的臺階!