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　　作為生命活動的(de)核心(xin)元素，RNA具(ju)有復(fu)雜(za)的(de)三維結構與(yu)動態性特(te)征，直接(jie)調(diao)控著基因表達、病毒復(fu)制等關鍵(jian)生物過程(cheng)，然而RNA結構研(yan)究長期存在(zai)技術瓶(ping)頸成(cheng)為科學界的(de)一(yi)大難題。

　　3月14日，復旦(dan)大學(xue)與四川大學(xue)華西醫院(yuan)團(tuan)隊的合作研(yan)究(jiu)成果以“Cryo-EM reveals mechanismsof natural RNA multivalency”為題發(fa)表(biao)在《科(ke)學(xue)》(Science)雜志上，作為復旦(dan)AI4S(AI for Science)的又一碩果，該研(yan)究(jiu)創新(xin)性(xing)地將(jiang)深度學(xue)習(xi)技術與冷凍電鏡技術相結合，為RNA生物學(xue)研(yan)究(jiu)開辟了(le)全(quan)新(xin)的技術路徑，不僅顯著提升RNA結構(gou)解析的效率，更為新(xin)藥研(yan)發(fa)提供(gong)了(le)重要(yao)技術支撐(cheng)和理論指導。

　　突破RNA結構研究的“盲盒”困境

　　傳統(tong)的RNA結構(gou)(gou)解(jie)析方法面臨實驗(yan)成本(ben)高昂、預測精度不足等難(nan)題。冷凍(dong)電鏡(jing)雖然能夠(gou)解(jie)析高分辨率結構(gou)(gou)，但要(yao)(yao)篩選出能夠(gou)形成穩定構(gou)(gou)象的RNA序列，仍然需要(yao)(yao)耗費大量資源。此外，現(xian)有算法還(huan)依(yi)賴于Rfam數據庫等二級結構(gou)(gou)信(xin)息。

　　“RNA有(you)很多家族(zu)，此(ci)前在解(jie)析RNA結(jie)構時，科研人(ren)員往(wang)往(wang)不確定應該選擇哪些序(xu)列(lie)進行解(jie)析。”復(fu)旦大學智能復(fu)雜體系實驗(yan)室研究員、文章(zhang)共同(tong)通(tong)訊(xun)作者孫思琦解(jie)釋(shi)道，“這就像開‘盲(mang)盒’，我們只能猜測哪些家族(zu)的序(xu)列(lie)可(ke)能具有(you)穩定的結(jie)構。”

　　面對這一困境(jing)，團(tuan)隊決定引入人工智(zhi)能(neng)技術。孫(sun)思琦本科畢業(ye)(ye)于復(fu)旦大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)數學(xue)(xue)(xue)科學(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)院，博士(shi)期(qi)間在美國(guo)攻讀計算機專業(ye)(ye)，研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)方向為計算生物學(xue)(xue)(xue)，畢業(ye)(ye)后(hou)在美國(guo)微軟(ruan)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院開(kai)展大(da)(da)語言(yan)模(mo)型相關(guan)的研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。回國(guo)后(hou)，他和團(tuan)隊開(kai)始嘗試用AI大(da)(da)模(mo)型解決生物問題(ti)，RNA結構研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)是他們持續關(guan)注的方向之(zhi)一。復(fu)旦大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)智(zhi)能(neng)復(fu)雜體(ti)系實(shi)驗室博士(shi)生吳(wu)浩、許晟為本文共同第一作(zuo)者。

　　孫思琦團隊與合(he)作(zuo)團隊共同(tong)(tong)突破(po)三(san)大(da)(da)技術：提出高(gao)速(su)高(gao)靈(ling)敏度的蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)同(tong)(tong)源物檢測(ce)方(fang)法(fa)，實現(xian)遠程(cheng)同(tong)(tong)源物的快速(su)識(shi)別;開發(fa)高(gao)精(jing)(jing)度端(duan)(duan)到端(duan)(duan)RNA三(san)維結構預(yu)測(ce)方(fang)法(fa)，建立全鏈條(tiao)結構解析(xi)(xi)框架;設(she)計基(ji)于(yu)非自回歸神經網絡(luo)的蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)譜快速(su)解析(xi)(xi)算(suan)法(fa)，攻克(ke)質(zhi)(zhi)譜數據高(gao)效解碼難題。通過(guo)融合(he)大(da)(da)語(yu)言模(mo)型(xing)與對比學(xue)習技術，該系列成果在蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)檢測(ce)、RNA結構預(yu)測(ce)、蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)測(ce)序等方(fang)向同(tong)(tong)步提升AI算(suan)法(fa)的速(su)度與精(jing)(jing)度。相關研究成果于(yu)近期(qi)發(fa)表于(yu)《自然》(Nature)子刊，為(wei)本工作(zuo)奠定了基(ji)礎。

　　在這(zhe)項最新研究中，復旦大學(xue)(xue)與(yu)華西醫院團隊緊密合作(zuo)。復旦大學(xue)(xue)團隊負責AI算法的開發(fa)，而四川大學(xue)(xue)華西醫院則負責使用冷凍電(dian)鏡對RNA結構進(jin)行(xing)解析。

　　“通過(guo)將AI與實(shi)驗相(xiang)結(jie)(jie)(jie)合，我們可(ke)以精確預(yu)測出(chu)哪些(xie)(xie)RNA序(xu)列具有穩(wen)定的結(jie)(jie)(jie)構(gou)。”孫(sun)思琦表示。基(ji)于AI的分析(xi)結(jie)(jie)(jie)果，實(shi)驗人員在解析(xi)這些(xie)(xie)結(jie)(jie)(jie)構(gou)時(shi)，只(zhi)需關注那些(xie)(xie)被推(tui)薦的序(xu)列，科研效率得(de)到了大幅提升(sheng)。

　　自主研發RNA序列大模型

　　此(ci)前，在RNA結(jie)構(gou)預測領域，傳統AI方法往(wang)往(wang)局限于已知結(jie)構(gou)的(de)簡單解析(xi)。聯合(he)團隊創新性地(di)將深度學習與冷凍電鏡結(jie)合(he)，研發出CRAFTS智(zhi)能(neng)篩選系統，實現對多聚體RNA復雜構(gou)象的(de)高效預測，為解析(xi)動態RNA結(jie)構(gou)提供(gong)了“AI導航儀”。

　　團隊研(yan)發的CRAFTS模型(Contrastive RNA learning For sTructure Screening)，利用深度(du)學習技術，能夠從(cong)海量RNA序列中挖掘(jue)潛在的折疊規律，為冷凍電鏡實(shi)驗提(ti)供精準的篩(shai)選工具，從(cong)而顯著(zhu)提(ti)高效率(lv)并降低實(shi)驗成本。

圖2：CRAFTS的(de)性能評估，分(fen)析(xi)(xi)RNA家(jia)族(zu)結(jie)構(gou)特征。A. 對比學習用于確定輸入對是否屬于同一(yi)RNA家(jia)族(zu)。 B. 微(wei)調模型以從每個(ge)RNA家(jia)族(zu)的(de)序(xu)列中提取結(jie)構(gou)特征。 C基準數據性能表現：平均ROC曲線(xian)及(ji)標(biao)準差(基于5折交叉驗(yan)(yan)(yan)證)。D. 對5S rRNA、I類內含(han)子(zi)、CP II類內含(han)子(zi)等家(jia)族(zu)分(fen)析(xi)(xi)。通(tong)過實驗(yan)(yan)(yan)結(jie)構(gou)測(ce)定驗(yan)(yan)(yan)證的(de)序(xu)列以橙色標(biao)注。

　　在(zai)技(ji)術架(jia)構和創新應用上，CRAFTS模型展現了顯著(zhu)的突破性進展。基于RNAcentral、NCBI等權威數據庫(ku)的10億多條(tiao)非冗(rong)余RNA序列，模型通過(guo)自監督(du)學習提(ti)取RNA序列的語(yu)義特征(zheng)，生成深(shen)度表征(zheng)。

　　基于(yu)該模型，團隊構(gou)建(jian)了超過900萬對RNA序列(lie)，最(zui)大化同(tong)一RNA家(jia)族(zu)內序列(lie)的相似(si)(si)性(xing)，最(zui)小化不同(tong)RNA家(jia)族(zu)序列(lie)之間的相似(si)(si)性(xing)，從(cong)而精準提取家(jia)族(zu)特(te)異的結構(gou)特(te)征。

　　團隊利用Rfam數(shu)據(ju)庫中4038個(ge)RNA家(jia)族的(de)(de)數(shu)據(ju)進行訓(xun)練，整合了(le)未(wei)解析的(de)(de)RNA種子序列(lie)作為偽負類，顯(xian)著擴展了(le)訓(xun)練數(shu)據(ju)的(de)(de)范圍(wei)。這種數(shu)據(ju)增強策略大幅提升了(le)模型的(de)(de)泛化能(neng)力，尤其是在(zai)數(shu)據(ju)稀缺的(de)(de)場(chang)景下(xia)，模型表(biao)現(xian)尤為突出。在(zai)僅有(you)364個(ge)正樣本的(de)(de)訓(xun)練集中，CRAFTS通過5折(zhe)交(jiao)叉驗證展現(xian)了(le)高魯(lu)棒性，測試結(jie)果的(de)(de)標準差低于0.03。

圖3：冷(leng)凍電(dian)(dian)鏡結(jie)構(gou)(gou)。A. ARRPOF 二聚(ju)體(ti)雙構(gou)(gou)象冷(leng)凍電(dian)(dian)鏡結(jie)構(gou)(gou)。B. OLE 二聚(ju)體(ti)冷(leng)凍電(dian)(dian)鏡結(jie)構(gou)(gou)。C. ROOL 六聚(ju)體(ti)和(he)八聚(ju)體(ti)冷(leng)凍電(dian)(dian)鏡結(jie)構(gou)(gou)。D. GOLLD 十二聚(ju)體(ti)冷(leng)凍電(dian)(dian)鏡結(jie)構(gou)(gou)。

　　實際應(ying)用(yong)中(zhong)，CRAFTS模型不僅在(zai)經典RNA家族(如(ru)5S rRNA、I型內(nei)含子和II型內(nei)含子)中(zhong)表現優異，還(huan)成功應(ying)用(yong)于ARRPOF、OLE、ROOL和GOLLD等新RNA家族的結構篩選。

　　CRAFTS模(mo)型與冷凍電鏡技(ji)術的(de)深度協同，成功(gong)突破了(le)(le)RNA結(jie)構篩選中的(de)“盲盒”困境(jing)，為RNA結(jie)構生物學研究提(ti)供了(le)(le)全(quan)新的(de)工具。這(zhe)一研究成果(guo)不僅提(ti)升了(le)(le)RNA三級結(jie)構解析的(de)效率，還為探索RNA多態性在(zai)生命(ming)活動中的(de)潛(qian)在(zai)功(gong)能開(kai)辟(pi)了(le)(le)新的(de)可能性。

　　“RNA的結構預測(ce)，其實(shi)還遠(yuan)遠(yuan)沒有(you)被完全解決。”孫思琦表示，通過進一步優(you)化模型，可以提升其在不同RNA家族(zu)中的預測(ce)能力。“目前(qian)RNA相關的高質量數據非常(chang)有(you)限，AI賦能的科研(yan)方法將在未來發揮更大的優(you)勢。”

　　基于RNA結(jie)構分(fen)(fen)析和(he)篩選，科研(yan)人(ren)員能夠(gou)更有(you)效地判斷哪些(xie)分(fen)(fen)子可(ke)以與RNA結(jie)合(he)，從而加速RNA小分(fen)(fen)子藥物的(de)研(yan)發。這一(yi)突破不(bu)僅(jin)顯著提升了(le)RNA結(jie)構解析的(de)精(jing)度(du)和(he)效率，更為新(xin)藥研(yan)發提供(gong)了(le)重要的(de)技術支撐和(he)理論指導。