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　　2025年4月16日，深圳(zhen)大學醫學部基(ji)礎醫學院及(ji)卡(ka)爾(er)森國(guo)際腫(zhong)瘤(liu)中心朱衛國(guo)教授團隊在《自然》(Nature)雜(za)志在線發表了題(ti)為(wei)“Histone H1 deamidation facilitates chromatin relaxation for DNA repair”的研究(jiu)論(lun)文，揭示了連接組(zu)蛋白H1脫酰胺化修(xiu)飾(deamidation)促(cu)進染色質(zhi)開放和DNA損傷修(xiu)復的機制，為(wei)腫(zhong)瘤(liu)放化療的精準靶標設計夯實(shi)了理論(lun)基(ji)礎，在腫(zhong)瘤(liu)防治(zhi)基(ji)礎研究(jiu)領域取得突(tu)破(po)性進展(zhan)。

　　論文鏈接：

　　//www.nature.com/articles/s41586-025-08835-0

　　癌(ai)癥現已成為(wei)世界(jie)范(fan)圍內死亡的主要原(yuan)因之(zhi)一，中國的癌(ai)癥新發人數多年來居全球首位。目前癌(ai)癥的主要療(liao)法包括(kuo)手術(shu)、放(fang)療(liao)、靶向藥物和其他療(liao)法，但是患(huan)者(zhe)的五年生存(cun)率依然不高。癌(ai)癥治療(liao)的主要瓶頸在于靶向藥物的耐藥和放(fang)療(liao)的抵抗(kang)。

　　放療或(huo)某些化療藥物的(de)(de)作用(yong)原理都是引起腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞DNA雙鏈斷(duan)裂(lie)，從(cong)而引起腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞死(si)亡;但如(ru)果某些腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞快速地修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)了損傷(shang)(shang)(shang)，腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞就可以繼續(xu)存活，這就會導致(zhi)腫(zhong)瘤(liu)放療耐受。放療耐受是目前腫(zhong)瘤(liu)治(zhi)療需(xu)要解決(jue)的(de)(de)重(zhong)要瓶(ping)頸。因此，如(ru)何尋找關(guan)鍵的(de)(de)DNA損傷(shang)(shang)(shang)修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)通路和因子(zi)，是研究者(zhe)面臨的(de)(de)關(guan)鍵科學問題。目前國內外學者(zhe)主要關(guan)注于DNA損傷(shang)(shang)(shang)后(hou)如(ru)何修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)的(de)(de)機制，但對于早(zao)(zao)期(qi)DNA損傷(shang)(shang)(shang)修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)早(zao)(zao)期(qi)如(ru)何響應(ying)并啟動修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)卻了解很少。DNA損傷(shang)(shang)(shang)修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)早(zao)(zao)期(qi)最重(zhong)要的(de)(de)事件(jian)是富含DNA的(de)(de)染(ran)色質松(song)散以暴露斷(duan)裂(lie)的(de)(de)DNA與修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)因子(zi)接觸以便進行修(xiu)(xiu)復(fu)(fu)。所以揭(jie)示在DNA損傷(shang)(shang)(shang)情況下(xia)染(ran)色質松(song)散的(de)(de)調(diao)控機制有重(zhong)要的(de)(de)科學意(yi)義。

　　在(zai)深(shen)圳大(da)學“2035追求(qiu)卓(zhuo)越研(yan)(yan)究(jiu)計(ji)劃”和醫學部“有組織科研(yan)(yan)行(xing)動(dong)計(ji)劃”的大(da)力支持(chi)下，朱衛國(guo)教授(shou)團隊二十年(nian)(nian)來(lai)專注于腫瘤表觀(guan)遺傳調控、組蛋(dan)白質(zhi)(zhi)修飾(shi)調控DNA損傷應答的研(yan)(yan)究(jiu)工(gong)作，取得(de)了一系列矚目的研(yan)(yan)究(jiu)成(cheng)果。近年(nian)(nian)來(lai)團隊聚焦于DNA損傷早期的關鍵事件(jian)，經過努力，于4月(yue)16日在(zai)Nature在(zai)線發表研(yan)(yan)究(jiu)論文，揭示了連接組蛋(dan)白H1脫酰(xian)胺化修飾(shi)(deamidation)促進染色(se)質(zhi)(zhi)開放和DNA損傷修復的機制。

　　該(gai)項研究(jiu)發(fa)現(xian)，連(lian)(lian)接(jie)(jie)組(zu)蛋白(bai)(bai)H1在(zai)DNA雙鏈(lian)斷裂(lie)發(fa)生后(hou)，其76和(he)77位點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)天冬酰(xian)胺(an)殘(can)基(Asn76與(yu)Asn77)發(fa)生由(you)CTPS1(胞(bao)嘧啶三磷(lin)酸(suan)合成酶(mei))催化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)特異(yi)性脫(tuo)酰(xian)胺(an)化(hua)(hua)，并(bing)進(jin)而(er)促(cu)(cu)進(jin)鄰(lin)近75位的(de)(de)(de)(de)(de)賴氨酸(suan)殘(can)基(Lys75)發(fa)生乙(yi)(yi)酰(xian)化(hua)(hua)。該(gai)研究(jiu)還發(fa)現(xian)組(zu)蛋白(bai)(bai)乙(yi)(yi)酰(xian)轉(zhuan)移(yi)酶(mei)p300對脫(tuo)酰(xian)胺(an)化(hua)(hua)后(hou)的(de)(de)(de)(de)(de)H1具有(you)顯著的(de)(de)(de)(de)(de)底物偏好性，表明脫(tuo)酰(xian)胺(an)修(xiu)飾(shi)促(cu)(cu)進(jin)了后(hou)續的(de)(de)(de)(de)(de)乙(yi)(yi)酰(xian)化(hua)(hua)修(xiu)飾(shi)事件。由(you)于(yu)H1的(de)(de)(de)(de)(de)75位賴氨酸(suan)是(shi)(shi)位于(yu)連(lian)(lian)接(jie)(jie)組(zu)蛋白(bai)(bai)H1的(de)(de)(de)(de)(de)球形結構(gou)域(yu)內，也是(shi)(shi)與(yu)DNA結合的(de)(de)(de)(de)(de)主要功(gong)能(neng)域(yu)，所(suo)以該(gai)位點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)乙(yi)(yi)酰(xian)化(hua)(hua)導致了連(lian)(lian)接(jie)(jie)組(zu)蛋白(bai)(bai)H1與(yu)DNA結合力(li)的(de)(de)(de)(de)(de)減弱，從而(er)引起核小體(ti)及染(ran)(ran)色質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)松(song)散并(bing)有(you)益于(yu)招募(mu)DNA損傷修(xiu)復的(de)(de)(de)(de)(de)關鍵(jian)蛋白(bai)(bai)到DNA損傷位點(dian)(dian)修(xiu)復斷裂(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)DNA。這項研究(jiu)提示連(lian)(lian)接(jie)(jie)組(zu)蛋白(bai)(bai)H1特異(yi)位點(dian)(dian)75位賴氨酸(suan)，76和(he)77位的(de)(de)(de)(de)(de)天冬酰(xian)胺(an)可能(neng)形成一個(ge)特異(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)“開關”控制(zhi)著染(ran)(ran)色質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)松(song)緊度。該(gai)項發(fa)現(xian)為(wei)理(li)解(jie)染(ran)(ran)色質(zhi)在(zai)細胞(bao)應(ying)激下(xia)如何動態變(bian)化(hua)(hua)提供(gong)了翔(xiang)實的(de)(de)(de)(de)(de)數據，也為(wei)腫(zhong)瘤放化(hua)(hua)療的(de)(de)(de)(de)(de)精準靶標設計夯實了理(li)論基礎。

　　深(shen)圳大學(xue)講(jiang)席教授、卡爾森腫瘤(liu)中(zhong)心主任朱衛(wei)國為(wei)本文的(de)通訊作(zuo)者，深(shen)圳大學(xue)助(zhu)理(li)教授田媛、生(sheng)物學(xue)專業2022級在讀博士研究(jiu)生(sheng)馮(feng)婷婷和助(zhu)理(li)教授張俊為(wei)本文的(de)共同第一作(zuo)者。合作(zuo)者中(zhong)除深(shen)大師生(sheng)以(yi)外，同濟大學(xue)上海第一婦嬰醫(yi)院(yuan)湯明、復旦大學(xue)腫瘤(liu)醫(yi)院(yuan)劉超華、皖南醫(yi)學(xue)院(yuan)束雨(yu)新及北京大學(xue)醫(yi)學(xue)部醫(yi)學(xue)遺傳系的(de)張羽等也參與了該項(xiang)研究(jiu)。