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　　11月7日，四(si)川(chuan)大學華(hua)西醫院(yuan)生(sheng)物(wu)治療全(quan)國重(zhong)點(dian)實驗(yan)室(shi)邵(shao)振華(hua)-顏微研究團隊(dui)(dui)，聯合山東大學孫(sun)金鵬-于曉教授(shou)團隊(dui)(dui)，在(zai)Nature雜志發表了(le)最新(xin)研究論文(wen)“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”。四(si)川(chuan)大學華(hua)西醫院(yuan)為本(ben)課(ke)題第一完成單位和(he)(he)第一通訊(xun)單位；四(si)川(chuan)大學華(hua)西醫院(yuan)博士后徐政、申(shen)思(si)遠，及博士生(sheng)于靖靖、吳超、趙暢為本(ben)文(wen)的(de)共(gong)(gong)同第一作者(共(gong)(gong)7人)；邵(shao)振華(hua)研究員(yuan)和(he)(he)顏微研究員(yuan)為本(ben)論文(wen)共(gong)(gong)同通訊(xun)作者。另外，生(sheng)物(wu)治療全(quan)國重(zhong)點(dian)實驗(yan)室(shi)魏于全(quan)院(yuan)士和(he)(he)楊勝勇(yong)教授(shou)為本(ben)研究提供(gong)了(le)重(zhong)要幫(bang)助。

　　該研究首次對臨床重(zhong)要精神疾(ji)病藥(yao)物靶標TAAR1的(de)藥(yao)理學和分子機(ji)制進行(xing)了表征；發現了TAAR1受體中(zhong)藥(yao)物識(shi)別口袋的(de)可塑性；并基于(yu)新機(ji)制，篩選獲得靶向(xiang)TAAR1的(de)新配體，為靶向(xiang)TAAR1的(de)藥(yao)物開發提供(gong)了非常重(zhong)要的(de)理論基礎。

　　神經(jing)遞質(zhi)(zhi)-受體信號(hao)(hao)調節網(wang)絡(luo)是機(ji)(ji)體維持穩態的(de)(de)關(guan)鍵(jian)機(ji)(ji)制(zhi)，多巴胺、去(qu)甲腎上腺素(su)(su)和血(xue)清素(su)(su)等(deng)神經(jing)遞質(zhi)(zhi)參與(yu)(yu)調控認知、情(qing)感(gan)與(yu)(yu)意識等(deng)生理過程，其信號(hao)(hao)網(wang)絡(luo)的(de)(de)功能異常與(yu)(yu)精(jing)神神經(jing)性疾病(bing)的(de)(de)發(fa)生發(fa)展密切相關(guan)。如(ru)2000年諾貝爾(er)醫(yi)學獎獲得者Arvid Carlsson教授發(fa)現(xian)多巴胺的(de)(de)水(shui)平異常與(yu)(yu)帕金(jin)森病(bing)發(fa)生發(fa)展有關(guan)；血(xue)清素(su)(su)與(yu)(yu)抑(yi)郁癥(zheng)(zheng)和注意力缺陷等(deng)疾病(bing)有關(guan)。以精(jing)神分裂癥(zheng)(zheng)和抑(yi)郁癥(zheng)(zheng)為(wei)代表的(de)(de)精(jing)神類(lei)重大慢病(bing)已(yi)成為(wei)我國公共衛生領域的(de)(de)重大挑戰。當(dang)前藥物并(bing)不能滿(man)足(zu)臨床需求(qiu)，當(dang)前一些(xie)神經(jing)類(lei)活性物質(zhi)(zhi)，比如(ru)氯胺酮(ketamine)，再次(ci)受到了基礎研(yan)究和臨床研(yan)究的(de)(de)關(guan)注。針(zhen)對精(jing)神分裂癥(zheng)(zheng)等(deng)疾病(bing)，發(fa)現(xian)靶向關(guan)鍵(jian)靶標“magic pill”藥物是當(dang)今研(yan)究的(de)(de)難點。

　　二(er)十世紀末期，有(you)一(yi)類(lei)內源性痕量胺(an)(an)(an)(endogenous trace amines, ETAs)被(bei)發現，比如β-苯(ben)乙胺(an)(an)(an)(β-PEA)和(he)(he)3-碘甲狀腺素(T1AM)，在化學結構上具有(you)與(yu)多(duo)巴胺(an)(an)(an)等(deng)(deng)神(shen)經遞(di)質相似的(de)氨基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)，并廣泛分布于(yu)機(ji)(ji)體(ti)的(de)大腦和(he)(he)外周神(shen)經組織中，參與(yu)調(diao)控(kong)神(shen)經與(yu)代謝等(deng)(deng)生理(li)功(gong)能(neng)。直到2001年，痕量胺(an)(an)(an)相關受(shou)體(ti)(Trace amine-associated receptors，TAARs)被(bei)鑒定出來(lai)能(neng)夠識別(bie)一(yi)類(lei)ETAs,更重要的(de)是，這類(lei)受(shou)體(ti)能(neng)夠被(bei)安非他命(AMPH)類(lei)神(shen)經活(huo)性物(wu)質激活(huo)，調(diao)控(kong)中樞神(shen)經系(xi)統多(duo)巴胺(an)(an)(an)和(he)(he)血清(qing)素神(shen)經環路(lu)。近年來(lai)，TAAR1已(yi)成為(wei)治療精(jing)(jing)神(shen)類(lei)疾病潛在靶點(dian)(圖1a)，與(yu)靶向(xiang)多(duo)巴胺(an)(an)(an)受(shou)體(ti)DRD2的(de)抗精(jing)(jing)神(shen)病藥(yao)物(wu)不同，靶向(xiang)TAAR1的(de)新(xin)型(xing)抗精(jing)(jing)神(shen)病藥(yao)物(wu)對精(jing)(jing)神(shen)分裂癥的(de)陽性和(he)(he)陰性癥狀均表現出積(ji)極作用。處于(yu)臨床(chuang)三(san)期試驗的(de)TAAR1激動(dong)劑(ji)SEP-363856(Ulotaront)曾于(yu)2019年被(bei)美(mei)國FDA認定為(wei)突(tu)破性療法。因(yin)此，理(li)解多(duo)種類(lei)型(xing)配(pei)體(ti)與(yu)TAAR1識別(bie)的(de)藥(yao)理(li)機(ji)(ji)制和(he)(he)信號(hao)轉導機(ji)(ji)制為(wei)設計新(xin)型(xing)靶向(xiang)藥(yao)物(wu)提供新(xin)的(de)思路(lu)。

圖1.TAAR1的(de)(de)藥(yao)理學和(he)分子機(ji)制(zhi)a, TAAR1響應不同配體激活(huo)(huo)介導(dao)下游G蛋白信號(hao)示意圖。b,TAAR1多樣性配體結(jie)構。c,多樣性生物(wu)胺激活(huo)(huo)人(ren)源TAAR1(hTAAR1)和(he)鼠源TAAR1(mTAAR1)的(de)(de)G蛋白信號(hao)。d, TAAR1的(de)(de)配體識別口袋具(ju)有可塑性。e, SEP-363856激活(huo)(huo)hTAAR1和(he)5-HT1AR的(de)(de)分子機(ji)制(zhi)。

　　為(wei)了(le)研究TAAR1與配(pei)體(ti)的(de)藥理(li)學(xue)機制，研究團隊探(tan)索了(le)一(yi)系(xi)列(lie)內(nei)源性(xing)生物胺(an)、臨(lin)床(chuang)藥物等激(ji)(ji)活TARR1的(de)多種G蛋白信號途徑(圖1b,c)。基于藥物分(fen)子的(de)構效(xiao)關系(xi)，篩選了(le)一(yi)系(xi)列(lie)相(xiang)關化合(he)物配(pei)體(ti)庫，發現(xian)了(le)兒茶酚胺(an)類藥物Fenoldopam和A77363(兩(liang)者(zhe)均(jun)是多巴胺(an)受體(ti)的(de)激(ji)(ji)動劑)能(neng)夠激(ji)(ji)活hTAAR1(圖1b)。不難發現(xian)，該類化合(he)物分(fen)子具有與β-苯(ben)乙胺(an)(β-PEA)相(xiang)似的(de)核心藥效(xiao)基團。

　　進(jin)一(yi)步如(ru)圖1d所示，研(yan)究團隊發現內源(yuan)性生物(wu)胺和安非他(ta)命(ming)結(jie)合在受體(ti)的(de)核心口袋(1和2)，此外，臨(lin)床藥(yao)物(wu)RO-6889450又占(zhan)據了(le)受體(ti)中新(xin)型(xing)隱(yin)式位點(dian)-3，兒(er)茶酚(fen)胺類(lei)藥(yao)物(wu)Fenoldopam占(zhan)據了(le)受體(ti)中新(xin)型(xing)隱(yin)式位點(dian)4，該(gai)發現闡明了(le)TAAR1的(de)口袋可塑性，解釋了(le)多樣性配體(ti)識別的(de)藥(yao)理學(xue)機制。

　　抗(kang)精(jing)神(shen)分裂癥的(de)(de)(de)經典(dian)藥(yao)物(wu)大多(duo)(duo)數作用于多(duo)(duo)巴胺受體，而(er)SEP-363856作為非多(duo)(duo)巴胺受體的(de)(de)(de)新一代抗(kang)精(jing)神(shen)病臨床(chuang)藥(yao)物(wu)，在藥(yao)物(wu)研(yan)發歷史(shi)上具有(you)重要的(de)(de)(de)里程碑(bei)意義。研(yan)究表明SEP-363856作為TAAR1的(de)(de)(de)完全激(ji)動劑和(he)5-HT1AR的(de)(de)(de)部分激(ji)動劑，該研(yan)究探(tan)索了(le)(le)SEP-363856對TAAR1與5-HT1AR雙靶點的(de)(de)(de)作用機(ji)制，揭示了(le)(le)兩(liang)類受體中的(de)(de)(de)通用識別(bie)(bie)基序(xu)；進而(er)發現了(le)(le)TAAR1中的(de)(de)(de)F186位點對SEP-363856的(de)(de)(de)識別(bie)(bie)和(he)受體激(ji)活起關(guan)鍵(jian)作用(圖1e)，相對應，5-HT1AR中的(de)(de)(de)K191對SEP-363856的(de)(de)(de)識別(bie)(bie)并未(wei)有(you)影響。

　　綜上所述，該(gai)研究多維(wei)度揭示了TAAR1受體的(de)藥理學機制，對未來精神分裂癥(zheng)、抑郁癥(zheng)等重大(da)慢病(bing)的(de)創新藥物(wu)研發具有指導意義。