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　　近日，北京大學(xue)化學(xue)與(yu)分(fen)子工(gong)程學(xue)院應用(yong)化學(xue)系劉志(zhi)博團隊于(yu)《自然(ran)》雜志(zhi)在(zai)線發表了(le)(le)(le)題為“Covalent Targeted Radioligands Potentiate Radionuclide Therapy”的(de)研(yan)究(jiu)論文，報道了(le)(le)(le)一類(lei)核藥(yao)(yao)(yao)(yao)物設計領(ling)域的(de)顛覆性(xing)技術及(ji)優(you)異的(de)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)數據(ju)(ju)，有望(wang)改寫(xie)相關(guan)疾病(bing)的(de)臨床(chuang)診療(liao)(liao)指南。該工(gong)作基于(yu)現代共價藥(yao)(yao)(yao)(yao)物分(fen)子工(gong)程發展了(le)(le)(le)一類(lei)新型藥(yao)(yao)(yao)(yao)物形式，即靶向共價放(fang)(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(Covalent Targeted Radioligand, CTR)，并從分(fen)子、細(xi)胞、小鼠及(ji)患者(zhe)層面(mian)驗證了(le)(le)(le)該平(ping)臺技術的(de)有效性(xing)，突(tu)破了(le)(le)(le)成纖維細(xi)胞活化蛋白(FAP，為泛癌種靶點)靶向放(fang)(fang)射配(pei)體因腫瘤攝取(qu)、滯留不足導致(zhi)療(liao)(liao)效不佳(jia)的(de)瓶頸(jing)(圖1)。據(ju)(ju)了(le)(le)(le)解，這是Nature雜志(zhi)自1977年(nian)以(yi)來首次(ci)發表核素(su)治療(liao)(liao)相關(guan)的(de)工(gong)作。

圖1 靶向共價放射性藥物工作原理及其(qi)優勢

　　CTR在(zai)(zai)體(ti)內(nei)的(de)(de)工作(zuo)模式如圖1b所示。CTR可以是一個三功能配體(ti)，通過(guo)在(zai)(zai)適宜(yi)位置(zhi)和(he)取向上安裝基于二代(dai)“點擊化學(xue)”硫(Ⅵ)-氟交換反應(SuFEx)的(de)(de)“潛(qian)彈頭”(latent warhead)，實現配體(ti)在(zai)(zai)不損失(shi)親和(he)力的(de)(de)情況下(xia)對靶蛋白的(de)(de)共價(jia)連接，從而將攜帶核素的(de)(de)螯合(he)劑(ji)不可逆(ni)地修飾(shi)到靶蛋白上。當CTR到達腫瘤時(shi)，先非共價(jia)地結(jie)合(he)靶標，后通過(guo)鄰(lin)近效應加速不可逆(ni)的(de)(de)共價(jia)連接，在(zai)(zai)加強親和(he)力的(de)(de)同時(shi)將腫瘤清除率降至最低(di)。而其他未結(jie)合(he)靶標的(de)(de)自由CTR則(ze)被快速排出體(ti)內(nei)。得(de)益于“潛(qian)彈頭”的(de)(de)相對生物正交性(xing)，CTR的(de)(de)脫(tuo)靶共價(jia)連接有限，因此其系統毒性(xing)可被有效控(kong)制。值得(de)一提的(de)(de)是，該研究首次(ci)報道了(le)在(zai)(zai)人體(ti)中含SuFEx共價(jia)彈頭分(fen)子的(de)(de)藥(yao)代(dai)動力學(xue)研究，并驗證了(le)其在(zai)(zai)放(fang)射配體(ti)這一新興藥(yao)物形式上的(de)(de)匹配性(xing)。

　　1. CTR-FAPI不可逆地(di)選擇性共價連(lian)接FAP

　　對共(gong)(gong)價(jia)(jia)(jia)彈(dan)(dan)(dan)頭(tou)(tou)的合理應用(yong)是CTR成(cheng)功的關鍵因素之(zhi)一。通過對FAP口袋(dai)殘基(ji)的分(fen)析和共(gong)(gong)價(jia)(jia)(jia)對接(jie)(jie)，研究者(zhe)在小鼠(shu)腫瘤模型中(zhong)的初步(bu)研究發(fa)現：盡管(guan)在現有放(fang)射配體FAPI-04上(shang)安裝磺酰氟彈(dan)(dan)(dan)頭(tou)(tou)可提高腫瘤攝取，但存在由于彈(dan)(dan)(dan)頭(tou)(tou)反應活性過高導致(zhi)的穩(wen)定(ding)性問(wen)題(ti)。經彈(dan)(dan)(dan)頭(tou)(tou)篩(shai)選，研究者(zhe)采用(yong)放(fang)射自顯影(Autoradioluminography)發(fa)現安裝的氟代硫酸(suan)酯彈(dan)(dan)(dan)頭(tou)(tou)不僅(jin)可在試管(guan)中(zhong)實現超過80%的FAP共(gong)(gong)價(jia)(jia)(jia)結合，且在6天內(nei)幾乎沒有解離。進一步(bu)，研究者(zhe)通過二級質(zhi)譜分(fen)析，發(fa)現所設計CTR-FAPI分(fen)子的共(gong)(gong)價(jia)(jia)(jia)連接(jie)(jie)殘基(ji)位點主要為Y210和Y450，并通過分(fen)子動力學模擬驗證了其共(gong)(gong)價(jia)(jia)(jia)結合構象(xiang)的合理性和穩(wen)定(ding)性。

　　關于共價藥物的(de)(de)一個(ge)普(pu)遍(bian)擔憂是(shi)難(nan)以預(yu)知的(de)(de)脫(tuo)靶毒性(xing)(xing)(xing)。由(you)于放(fang)射配(pei)體普(pu)遍(bian)具有高親水性(xing)(xing)(xing)且(qie)包含多電荷(he)螯合劑，大多數放(fang)射配(pei)體對(dui)細胞膜的(de)(de)被動滲透性(xing)(xing)(xing)有限，因此CTR對(dui)胞內蛋(dan)白(bai)的(de)(de)脫(tuo)靶作用可能不是(shi)問題。研究人員主要考察了CTR-FAPI對(dui)FAP同源膜蛋(dan)白(bai)的(de)(de)選擇(ze)性(xing)(xing)(xing)，發現其仍能保持104倍(bei)的(de)(de)高度FAP選擇(ze)性(xing)(xing)(xing)。此外，在小鼠血漿和患者尿液中(zhong)，CTR-FAPI也(ye)顯示出極低的(de)(de)脫(tuo)靶反(fan)應性(xing)(xing)(xing)。

　　2. CTR-FAPI展現更佳的PET成(cheng)像對比度(du)

圖2 靶(ba)向(xiang)共價放射性(xing)藥物(wu)在動物(wu)模型(xing)中顯(xian)示(shi)更高(gao)的腫瘤攝(she)取

　　基于一系(xi)列分(fen)子實驗(yan)和細胞驗(yan)證(zheng)，研(yan)究人(ren)員分(fen)別在FAP高(gao)表(biao)達的(de)細胞來源(yuan)移(yi)植(zhi)(zhi)小(xiao)鼠模型(Cell-derived xenograft,CDX)和患者來源(yuan)移(yi)植(zhi)(zhi)小(xiao)鼠模型(Patient-derived xenograft,PDX)中(zhong)(zhong)(zhong)進一步驗(yan)證(zheng)，發現Ga-68(t1/2=67 min)標記的(de)CTR-FAPI(即[68Ga]Ga-FAPI-mFS)顯示(shi)出(chu)比(bi)原始FAPI高(gao)2倍以上(shang)的(de)腫瘤(liu)攝取，而健康組織中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)攝取迅速清(qing)除(圖(tu)2)。在一項初步的(de)腫瘤(liu)成(cheng)(cheng)像(xiang)臨床研(yan)究中(zhong)(zhong)(zhong)，這一策略(lve)比(bi)其(qi)他方法(包括傳(chuan)統FAPI-PET/CT)識別出(chu)了更多的(de)甲狀(zhuang)腺髓樣癌病灶，并(bing)通過手術和病理研(yan)究確認了這些病灶為真陽(yang)性(xing)(圖(tu)3)。以上(shang)結(jie)果說明CTR-FAPI有潛力成(cheng)(cheng)為下一代更高(gao)靈(ling)敏(min)度的(de)FAPI-PET探針。

圖(tu)3 靶向共價放射性藥物在癌癥病人中靈敏度高，可以(yi)發(fa)現現有藥物難以(yi)診(zhen)斷(duan)的腫瘤病灶

　　3. CTR通過提高(gao)滯(zhi)留增強靶向放射性核素治療

圖(tu)4 [177Lu]CTR-FAPI可幾乎完全抑(yi)制腫(zhong)瘤生(sheng)長，并延長小鼠(shu)生(sheng)存期。a, 治療方案;b, 腫(zhong)瘤生(sheng)長曲(qu)線(xian)(xian);c, 生(sheng)存曲(qu)線(xian)(xian)。

　　研究(jiu)(jiu)者進一步地(di)采(cai)用(yong)長(chang)(chang)半衰期的(de)(de)(de)Y-86(t1/2=14.7h)正電子(zi)(zi)核素考察了(le)CTR-FAPI的(de)(de)(de)長(chang)(chang)時間藥代動(dong)力學(xue)，發(fa)現腫(zhong)瘤(liu)(liu)處攝取(qu)的(de)(de)(de)積分(fen)下面積(area under curve, AUC)增(zeng)加(jia)約(yue)10倍。基于(yu)(yu)Lu-177(t1/2=6.7d)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)CTR-FAPI劑量學(xue)估(gu)算同樣說(shuo)明(ming)腫(zhong)瘤(liu)(liu)有效劑量提高了(le)10倍左右。最(zui)終，研究(jiu)(jiu)者分(fen)別采(cai)用(yong)β-(Lu-177)和α-放射(she)性(xing)核素(Ac-225, t1/2=9.9d)標(biao)記(ji)CTR-FAPI，在(zai)后(hou)續治療(liao)中幾乎完全抑(yi)制了(le)小(xiao)鼠的(de)(de)(de)FAP高表(biao)達(da)皮下腫(zhong)瘤(liu)(liu)生長(chang)(chang)(圖4)。在(zai)另一種(zhong)靶(ba)向前列(lie)腺特異性(xing)膜抗原(PSMA)的(de)(de)(de)SuFEx工程化(hua)放射(she)配體(ti)也顯示出更(geng)強的(de)(de)(de)治療(liao)效果(guo)。由于(yu)(yu)可連接SuFEx彈(dan)頭的(de)(de)(de)蛋白質較(jiao)為廣泛，這一策(ce)略或可用(yong)于(yu)(yu)靶(ba)向其(qi)他(ta)靶(ba)點(dian)的(de)(de)(de)放射(she)性(xing)藥物(wu)(wu)，并為調控其(qi)他(ta)低分(fen)子(zi)(zi)量偶(ou)聯類藥物(wu)(wu)的(de)(de)(de)藥代動(dong)力學(xue)提供(gong)了(le)新途徑。

　　北(bei)(bei)京(jing)(jing)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)/昌平(ping)實(shi)驗室的劉(liu)志博(bo)(bo)(bo)教授為該(gai)論文(wen)通訊作者。昌平(ping)實(shi)驗室崔希洋(yang)副研(yan)究員(yuan)(原北(bei)(bei)京(jing)(jing)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)化(hua)學(xue)(xue)與分子工程(cheng)學(xue)(xue)院博(bo)(bo)(bo)雅博(bo)(bo)(bo)士后)、北(bei)(bei)京(jing)(jing)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)腫(zhong)瘤(liu)醫(yi)院李詝主治醫(yi)師、國(guo)家(jia)(jia)癌癥中(zhong)(zhong)心(xin)/醫(yi)科(ke)(ke)(ke)(ke)院腫(zhong)瘤(liu)醫(yi)院孔梓任(ren)醫(yi)師為論文(wen)共同(tong)第(di)一(yi)作者。該(gai)研(yan)究成果得(de)到國(guo)家(jia)(jia)自然科(ke)(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)基金委、科(ke)(ke)(ke)(ke)技部、北(bei)(bei)京(jing)(jing)分子科(ke)(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)國(guo)家(jia)(jia)研(yan)究中(zhong)(zhong)心(xin)、北(bei)(bei)大(da)(da)(da)-清華生(sheng)命科(ke)(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)聯合中(zhong)(zhong)心(xin)、昌平(ping)實(shi)驗室、北(bei)(bei)京(jing)(jing)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)腫(zhong)瘤(liu)醫(yi)院等機構和項目的資助。該(gai)研(yan)究還(huan)得(de)到了國(guo)家(jia)(jia)癌癥中(zhong)(zhong)心(xin)/醫(yi)科(ke)(ke)(ke)(ke)院腫(zhong)瘤(liu)醫(yi)院頭(tou)頸外(wai)科(ke)(ke)(ke)(ke)劉(liu)紹嚴(yan)主任(ren)，北(bei)(bei)京(jing)(jing)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)腫(zhong)瘤(liu)醫(yi)院核(he)醫(yi)學(xue)(xue)科(ke)(ke)(ke)(ke)楊志主任(ren)，北(bei)(bei)京(jing)(jing)協和醫(yi)院核(he)醫(yi)學(xue)(xue)科(ke)(ke)(ke)(ke)霍力(li)主任(ren)，北(bei)(bei)大(da)(da)(da)王初教授課(ke)題組，北(bei)(bei)大(da)(da)(da)分析測試中(zhong)(zhong)心(xin)周文(wen)和劉(liu)霞老(lao)師，以及(ji)北(bei)(bei)大(da)(da)(da)天(tian)然藥(yao)(yao)物(wu)(wu)與仿生(sheng)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)國(guo)重室王倩老(lao)師等的大(da)(da)(da)力(li)支持和幫助。

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