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2024年10月30日，北(bei)京(jing)大(da)學第三醫院婦產科喬杰/袁鵬/閆麗盈(ying)/魏瑗團隊合(he)作在《自然》(Nature)發表了題為“How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells(額外的X染色體如何損害男性(xing)胎兒生殖細胞發育)”的研(yan)究文(wen)章(zhang)。
該研究以導致男性(xing)(xing)不(bu)育最(zui)常見的(de)性(xing)(xing)染色(se)體疾(ji)病——克氏綜合征(zheng)(核(he)型47,XXY)為代表(biao)，系統揭示了額外(wai)的(de)X染色(se)體導致男性(xing)(xing)胎兒生(sheng)殖細胞(Fetal germ cell, FGC)發育異常的(de)分(fen)子機制，并(bing)且發現了改善該類(lei)患者生(sheng)殖障礙的(de)潛在干預策略，為其(qi)不(bu)育癥的(de)早期治療提(ti)供了理論(lun)依據。
論文截圖
生(sheng)殖細(xi)(xi)胞(bao)正(zheng)常發育是個體(ti)發育及種族繁衍的根(gen)本。喬(qiao)杰院士團隊一(yi)直致(zhi)力于生(sheng)殖細(xi)(xi)胞(bao)發育調(diao)控(kong)機(ji)制研(yan)究，前期(qi)工作系統解析了人類生(sheng)殖細(xi)(xi)胞(bao)從胎兒到(dao)成人各階段的發育特征(zheng)，建立了不(bu)同階段細(xi)(xi)胞(bao)的轉錄圖譜(pu)和表觀遺傳圖譜(pu)，揭(jie)示了生(sheng)殖細(xi)(xi)胞(bao)正(zheng)常發育的調(diao)控(kong)機(ji)制(相關研(yan)究發表在Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2017; Cell Research, 2017; Cell Stem Cell, 2018; Molecular Cell, 2018; Cell Research, 2021)，為闡明不(bu)孕不(bu)育的病理機(ji)制奠定了基(ji)礎。
克氏綜(zong)合(he)征是(shi)導致男(nan)性不育最常(chang)見的遺傳學病因之一，發(fa)病率約為1/600，其染(ran)(ran)色體核型為47,XXY，較正(zheng)常(chang)男(nan)性(46,XY)多(duo)一條X染(ran)(ran)色體，主要表現為不育，其生殖細胞在青春期前就大量(liang)丟失，伴隨著曲細精管纖維化等病理改(gai)變。
既往(wang)認為克氏綜(zong)合(he)征導致(zhi)的(de)無精(jing)子癥無法治(zhi)療，隨著(zhu)輔助生(sheng)殖(zhi)技術(shu)的(de)發展，此類(lei)患者(zhe)可以通過睪(gao)丸顯微(wei)取精(jing)術(shu)獲(huo)得后代。然(ran)(ran)而，仍然(ran)(ran)有(you)近一(yi)半的(de)患者(zhe)無法獲(huo)得可用的(de)精(jing)子。因(yin)此，針(zhen)對(dui)克氏綜(zong)合(he)征生(sheng)殖(zhi)細胞發育異常(chang)的(de)機制研究，將有(you)望為該類(lei)患者(zhe)提供新的(de)診療策略。
幾十年來，關(guan)于克氏綜(zong)合征的研究(jiu)多聚焦在成(cheng)人階段(此(ci)時生(sheng)殖細(xi)胞已(yi)經大(da)量丟失(shi))，主要(yao)針(zhen)對性腺(xian)內其(qi)他體(ti)(ti)細(xi)胞進行了分析，這(zhe)些體(ti)(ti)細(xi)胞的異常是否與生(sheng)殖細(xi)胞丟失(shi)有直接(jie)關(guan)系，尚無定(ding)論。
基于前(qian)期(qi)研究中發(fa)現的(de)人類FGC在早期(qi)發(fa)育(yu)過程中存(cun)在X染色體重新激活這一關(guan)鍵特征，團(tuan)隊(dui)提(ti)出，克(ke)氏(shi)綜合征患(huan)者胎(tai)兒期(qi)的(de)生殖細胞(bao)可(ke)(ke)能已經(jing)出現X染色體劑量異(yi)常(chang)，并(bing)可(ke)(ke)能是(shi)其(qi)生殖障礙的(de)分子(zi)基礎。因此，研究胎(tai)兒期(qi)的(de)生殖細胞(bao)可(ke)(ke)能是(shi)發(fa)現發(fa)育(yu)異(yi)常(chang)的(de)關(guan)鍵，團(tuan)隊(dui)對此開展(zhan)了深入(ru)研究。
研究首(shou)先明(ming)確了(le)克(ke)氏(shi)綜(zong)合征患者的(de)生(sheng)殖細(xi)胞在(zai)胎兒階(jie)段(duan)就出現了(le)發(fa)(fa)育異常，其FGC大多數(約(yue)81%)停留在(zai)早期階(jie)段(duan)(正常男(nan)性(xing)對(dui)照(zhao)中這一(yi)比(bi)例(li)僅(jin)為15%)，而FGC總數與正常男(nan)性(xing)對(dui)照(zhao)相比(bi)沒有顯著差(cha)異，提示克(ke)氏(shi)綜(zong)合征患者的(de)FGC發(fa)(fa)生(sheng)了(le)嚴重的(de)發(fa)(fa)育阻滯，但(dan)此時生(sheng)殖細(xi)胞尚未出現明(ming)顯丟失(shi)。
而后，團隊(dui)發現克(ke)(ke)氏(shi)綜(zong)合征患(huan)者FGC多能性(xing)升高(gao)和(he)分(fen)化潛(qian)能降低(di)是導致其發育(yu)阻滯(zhi)的原因，其中額外X染色(se)體起到關鍵作用(yong)：克(ke)(ke)氏(shi)綜(zong)合征患(huan)者FGC中兩條X染色(se)體都處(chu)于活躍狀態(tai)，X連鎖基因的表達劑量遠(yuan)高(gao)于正常男(nan)性(xing)，導致WNT和(he)TGF-β等(deng)通路(lu)活性(xing)上調(diao)，細胞周期過度活躍，阻礙其順利進入有絲分(fen)裂靜止階段(晚期階段)，最(zui)終(zhong)導致FGC發育(yu)阻滯(zhi)。
此(ci)外，克氏(shi)綜合征患者FGC中(zhong)關鍵基因(yin)啟動子的(de)(de)甲(jia)基化(hua)(hua)(hua)異(yi)常也(ye)可能是(shi)其發育阻(zu)滯(zhi)的(de)(de)原因(yin)。DNA甲(jia)基化(hua)(hua)(hua)分析結(jie)果還提示(shi)，克氏(shi)綜合征早期FGC的(de)(de)全基因(yin)組(包括印(yin)記基因(yin))甲(jia)基化(hua)(hua)(hua)水(shui)平(ping)降低，而重復(fu)元件SVA的(de)(de)甲(jia)基化(hua)(hua)(hua)水(shui)平(ping)升(sheng)高，這些表(biao)觀遺傳(chuan)異(yi)常的(de)(de)意義(yi)有(you)待進一步研究。
除了(le)發育阻滯，克氏綜(zong)合征FGC另外一個關鍵異常是遷(qian)移受(shou)損。既往研究表明，人類(lei)FGC在妊娠中晚(wan)期(qi)需要(yao)從睪丸(wan)索中心(xin)遷(qian)移到基(ji)底部，以進(jin)一步分(fen)化為精原干細胞(bao)，從而(er)(er)形成出生后男性的“生精池”。未能遷(qian)移至睪丸(wan)索基(ji)底部的生殖細胞(bao)則因無法完成分(fen)化而(er)(er)死亡。
該研(yan)究發現(xian)，睪丸索(suo)中的支(zhi)持(chi)細(xi)胞介導了FGC的遷(qian)移(yi)(yi)。然而(er)，在克(ke)氏綜合征胎兒中，支(zhi)持(chi)細(xi)胞的遷(qian)移(yi)(yi)能力下降(jiang)，且與(yu)生殖細(xi)胞間(jian)的互作減(jian)弱，最(zui)終(zhong)引起FGC和支(zhi)持(chi)細(xi)胞向睪丸索(suo)基底部(bu)的遷(qian)移(yi)(yi)受損。克(ke)氏綜合征患者FGC發育(yu)阻滯和遷(qian)移(yi)(yi)受損最(zui)終(zhong)都會導致其出生后生殖細(xi)胞數(shu)量減(jian)少(shao)。
最后(hou)，團隊探索了挽救克(ke)氏綜合征FGC發(fa)育阻滯的(de)策略，結果顯(xian)示，TGF-β抑(yi)制劑可以顯(xian)著促進克(ke)氏綜合征FGC的(de)分化。這些發(fa)現(xian)為早期(qi)治療(liao)克(ke)氏綜合征不(bu)育癥提供了重(zhong)要參(can)考。
克氏綜合征(zheng)患(huan)者FGC發育異(yi)常機(ji)制示意圖
綜上所述，本研究揭示了(le)(le)克氏(shi)綜合征患者(zhe)早(zao)在胎兒期就出現(xian)了(le)(le)生殖細(xi)胞發(fa)(fa)育異常，并闡(chan)明了(le)(le)其(qi)中的(de)分子機(ji)制，提出了(le)(le)改善發(fa)(fa)育障(zhang)礙的(de)潛(qian)在方法，為(wei)該類(lei)患者(zhe)不(bu)育癥(zheng)的(de)早(zao)期治療提供(gong)了(le)(le)重(zhong)要的(de)理論基礎。
北(bei)京大學第(di)三醫院喬杰教授、袁鵬副研究員、閆(yan)麗(li)盈(ying)教授、魏瑗教授為(wei)該論文的(de)共同通訊作(zuo)者，盧永杰博(bo)(bo)(bo)士(shi)后、秦萌博(bo)(bo)(bo)士(shi)、賀(he)麒龍(long)博(bo)(bo)(bo)士(shi)后、花(hua)凌月博(bo)(bo)(bo)士(shi)和齊心童博(bo)(bo)(bo)士(shi)為(wei)共同第(di)一作(zuo)者。該研究獲得國家自然(ran)科學基金、國家重點研發計劃(hua)、中國科協青年人才托舉工程以及北(bei)京大學第(di)三醫院臨床隊(dui)列建設項(xiang)目資助(zhu)。
全文鏈接：//www.nature.com/articles/s41586-024-08104-6
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