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中國農大陳耀星團隊在褪黑激素改善睡眠剝奪致認知障礙領域取得新進展
2023-02-13 10:35
中國農業大學
作者:

  中國農(nong)業大學動物醫(yi)學院陳耀星(xing)教授團隊(dui)近日在《微(wei)生物組(zu)》(Microbiome)發表了題為“腸(chang)道(dao)菌群及其代謝物介導褪黑(hei)激(ji)素(su)對睡眠剝奪誘導認知障(zhang)礙(ai)的(de)神(shen)經(jing)(jing)保護作(zuo)用”(Gut microbiota-derived metabolites mediate the neuroprotective effect of melatonin in cognitive impairment induced by sleep deprivation)的(de)研究論(lun)文,該(gai)論(lun)文首次從“微(wei)生物-腸(chang)-腦軸”角度探究了褪黑(hei)激(ji)素(su)的(de)神(shen)經(jing)(jing)保護作(zuo)用,為防(fang)治睡眠不足導致認知障(zhang)礙(ai)提供了新的(de)治療思路。

  對(dui)地球上所有的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生命體來說,睡(shui)(shui)眠(mian)是無(wu)法(fa)割舍的(de)(de)(de)(de)(de)(de)基本(ben)生理(li)活動(dong)。然而不(bu)(bu)論是人類還是動(dong)物,都面臨著不(bu)(bu)同程度(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)睡(shui)(shui)眠(mian)缺失現(xian)象。據世界衛生組織(zhi)估計(ji),全球存(cun)在(zai)睡(shui)(shui)眠(mian)不(bu)(bu)足的(de)(de)(de)(de)(de)(de)人數超過(guo)總人口的(de)(de)(de)(de)(de)(de)33%。在(zai)中(zhong)國,38.2%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)成年人罹患(huan)失眠(mian)癥,超過(guo)3億人罹患(huan)睡(shui)(shui)眠(mian)障礙。在(zai)動(dong)物飼(si)養(yang)方(fang)面,為(wei)了獲得更(geng)高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生產(chan)效益(yi),多數飼(si)養(yang)者會采取長時間(jian)光照(zhao)制度(du)或限位欄飼(si)養(yang)模式,這(zhe)些不(bu)(bu)當的(de)(de)(de)(de)(de)(de)飼(si)養(yang)方(fang)式導(dao)致動(dong)物很難維持(chi)正(zheng)常的(de)(de)(de)(de)(de)(de)睡(shui)(shui)眠(mian)狀態,進一步對(dui)動(dong)物造(zao)成較大的(de)(de)(de)(de)(de)(de)級聯(lian)傷害,比如精神沉郁、消(xiao)化道炎(yan)癥和神經系(xi)統損(sun)傷等。普遍認為(wei),認知功(gong)能障礙是睡(shui)(shui)眠(mian)剝(bo)奪導(dao)致的(de)(de)(de)(de)(de)(de)嚴重不(bu)(bu)良后果(guo)之一。然而,睡(shui)(shui)眠(mian)剝(bo)奪導(dao)致機(ji)(ji)體認知障礙的(de)(de)(de)(de)(de)(de)潛在(zai)機(ji)(ji)制尚不(bu)(bu)清楚。

  腸(chang)道(dao)(dao)(dao)菌(jun)群(qun)也被稱為(wei)第二大(da)腦,在(zai)生(sheng)(sheng)理和(he)病理條件下(xia)都能通(tong)過(guo)微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)-腸(chang)-腦軸(zhou)(zhou)影響大(da)腦穩態(tai)。近年(nian)研究發現,腸(chang)道(dao)(dao)(dao)菌(jun)群(qun)的(de)(de)組成及其代謝活(huo)動能夠對機體(ti)(ti)的(de)(de)腦功(gong)能行為(wei)產生(sheng)(sheng)重(zhong)要影響。我們團隊前期也在(zai)睡(shui)眠剝奪小(xiao)鼠上觀察到腸(chang)道(dao)(dao)(dao)菌(jun)群(qun)紊亂和(he)腸(chang)屏(ping)障功(gong)能障礙(ai)的(de)(de)現象。褪(tun)黑激素(su)是松(song)果(guo)體(ti)(ti)分(fen)泌的(de)(de)主要激素(su),具有(you)(you)抗(kang)(kang)氧化(hua),抗(kang)(kang)炎和(he)抗(kang)(kang)凋亡的(de)(de)特性,最近研究也發現褪(tun)黑激素(su)對腸(chang)道(dao)(dao)(dao)菌(jun)群(qun)具有(you)(you)調節作用(yong)。雖然我們之前已經發現褪(tun)黑激素(su)能夠改(gai)善睡(shui)眠剝奪小(xiao)鼠的(de)(de)認知(zhi)障礙(ai)和(he)腸(chang)道(dao)(dao)(dao)炎癥(zheng),但(dan)腸(chang)腦軸(zhou)(zhou)是否在(zai)其中具有(you)(you)介導(dao)作用(yong)尚(shang)不清楚,其具體(ti)(ti)作用(yong)機制仍(reng)需進一步探究。

  本(ben)研(yan)究通(tong)過(guo)建(jian)立糞(fen)菌(jun)(jun)移(yi)植實驗(yan)(yan)(yan)、氣(qi)單(dan)胞菌(jun)(jun)Aeromonas定(ding)植實驗(yan)(yan)(yan)和(he)(he)(he)(he)LPS或丁(ding)酸補(bu)(bu)充(chong)實驗(yan)(yan)(yan),評估(gu)了(le)(le)腸(chang)道菌(jun)(jun)群(qun)及其代謝(xie)物在(zai)褪黑激(ji)素(su)改善睡(shui)眠(mian)(mian)剝(bo)奪(duo)(duo)小(xiao)鼠(shu)(shu)認知(zhi)損傷中的(de)(de)(de)(de)介導作用。研(yan)究發(fa)現(xian)睡(shui)眠(mian)(mian)剝(bo)奪(duo)(duo)小(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)腸(chang)道菌(jun)(jun)群(qun)移(yi)植給正常(chang)小(xiao)鼠(shu)(shu)后導致(zhi)其海馬小(xiao)膠質細胞過(guo)渡激(ji)活,神經元凋亡和(he)(he)(he)(he)認知(zhi)功(gong)能的(de)(de)(de)(de)下降,并伴(ban)隨著結(jie)腸(chang)腸(chang)道菌(jun)(jun)群(qun)的(de)(de)(de)(de)紊亂,具(ju)體(ti)表現(xian)為氣(qi)單(dan)胞菌(jun)(jun)Aeromonas和(he)(he)(he)(he)LPS水(shui)平(ping)的(de)(de)(de)(de)升高,毛螺菌(jun)(jun)Lachnospiraceae_NK4A136和(he)(he)(he)(he)丁(ding)酸水(shui)平(ping)的(de)(de)(de)(de)降低(di)。而(er)接受褪黑激(ji)素(su)治療(liao)的(de)(de)(de)(de)睡(shui)眠(mian)(mian)剝(bo)奪(duo)(duo)小(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)糞(fen)便菌(jun)(jun)群(qun)并不會給正常(chang)小(xiao)鼠(shu)(shu)帶來上述損傷。進一步(bu)實驗(yan)(yan)(yan)發(fa)現(xian)氣(qi)單(dan)胞菌(jun)(jun)Aeromonas定(ding)植小(xiao)鼠(shu)(shu)和(he)(he)(he)(he)LPS處理小(xiao)鼠(shu)(shu)均表現(xian)出(chu)海馬炎癥水(shui)平(ping)增(zeng)加和(he)(he)(he)(he)認知(zhi)功(gong)能障礙,其損傷與睡(shui)眠(mian)(mian)剝(bo)奪(duo)(duo)小(xiao)鼠(shu)(shu)類(lei)似。然(ran)而(er)補(bu)(bu)充(chong)褪黑激(ji)素(su)后逆轉(zhuan)上述變化,同時伴(ban)隨著氣(qi)單(dan)胞菌(jun)(jun)Aeromonas和(he)(he)(he)(he)LPS水(shui)平(ping)的(de)(de)(de)(de)降低(di)。此外,我們(men)也發(fa)現(xian)給睡(shui)眠(mian)(mian)剝(bo)奪(duo)(duo)小(xiao)鼠(shu)(shu)補(bu)(bu)充(chong)丁(ding)酸也可以恢復炎癥反應和(he)(he)(he)(he)認知(zhi)障礙。在(zai)體(ti)外試驗(yan)(yan)(yan)中我們(men)也發(fa)現(xian)LPS的(de)(de)(de)(de)添加引起了(le)(le)BV2細胞的(de)(de)(de)(de)炎癥反應,丁(ding)酸鹽的(de)(de)(de)(de)補(bu)(bu)充(chong)通(tong)過(guo)TLR4/NF-κB和(he)(he)(he)(he)MCT1/HDAC3信號通(tong)路(lu)改善了(le)(le)這一反應。

  該研究(jiu)重點闡釋了(le)褪黑激素改善(shan)睡眠(mian)剝奪誘導機體(ti)認知障(zhang)礙的(de)作用(yong)及機制,研究(jiu)成果(guo)幫助人(ren)(ren)們認識(shi)到動物飼(si)養過程中保持高質量睡眠(mian)狀態(tai)的(de)重要(yao)性和必要(yao)性,對改善(shan)和提高畜禽飼(si)養策略的(de)制定(ding)提供了(le)理(li)論依據(ju)。在(zai)人(ren)(ren)類醫學領域,也為褪黑激素改善(shan)失眠(mian)狀態(tai)下(xia)認知損(sun)傷的(de)應(ying)用(yong)提供新的(de)視角(jiao)。

  中(zhong)國農(nong)業大學動(dong)物醫(yi)學院陳耀星教(jiao)授為(wei)論文(wen)通訊作者,動(dong)物醫(yi)學院王心彤(tong)博(bo)士(shi)(現為(wei)營養(yang)與健康(kang)系博(bo)士(shi)后)為(wei)本文(wen)第(di)一(yi)作者,該研(yan)究得(de)到國家自(zi)然(ran)科學基金和北(bei)京市自(zi)然(ran)科學基金項(xiang)目資助(zhu)。

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