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　　近日，中(zhong)國科(ke)學(xue)技術大學(xue)生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)與醫學(xue)部的(de)瞿昆教授課題(ti)組和合(he)肥微尺度物(wu)質科(ke)學(xue)國家研究中(zhong)心的(de)王志凱(kai)團隊(dui)合(he)作在細胞有絲分裂轉錄調控方面取(qu)得(de)重(zhong)要成果。相關成果以“Dynamics and regulation of mitotic chromatin accessibility bookmarking at single-cell resolution”為題(ti)發表于(yu)Science Advances雜(za)志(DOI: 10.1126/sciadv.add2175)。

圖1  研究方案示(shi)意圖

　　細胞(bao)(bao)在進入有絲分裂(lie)(lie)時通常伴隨著染(ran)色質的(de)逐漸固縮和基因轉錄的(de)顯著減少，而(er)當細胞(bao)(bao)退出有絲分裂(lie)(lie)時子(zi)細胞(bao)(bao)的(de)染(ran)色質狀態(tai)和基因轉錄又(you)(you)逐漸被重(zhong)新激活。在整個(ge)過程中(zhong)，細胞(bao)(bao)的(de)染(ran)色質狀態(tai)是如何(he)動態(tai)變化的(de)，又(you)(you)存(cun)在什么(me)樣(yang)的(de)關鍵轉錄調控(kong)，探究這些(xie)問題對于理解(jie)有絲分裂(lie)(lie)期”轉錄記(ji)憶”的(de)傳遞具有重(zhong)要意義。

　　在該研(yan)究(jiu)(jiu)中，團隊繪制了來(lai)自有絲(si)分(fen)(fen)裂不同時期的6,538個(ge)L02胎肝細胞的高質(zhi)(zhi)量(liang)染(ran)(ran)色質(zhi)(zhi)可及性(xing)圖譜，并通過假(jia)時間軌跡、多(duo)組學整(zheng)合、原位(wei)成像、轉錄因子擾(rao)動(dong)等干濕結合的分(fen)(fen)析策略系(xi)統(tong)性(xing)探究(jiu)(jiu)了有絲(si)分(fen)(fen)裂期染(ran)(ran)色質(zhi)(zhi)狀態(tai)(tai)和轉錄調控的動(dong)態(tai)(tai)變化(hua)。

　　該研(yan)究首先(xian)(xian)通(tong)過假時間(jian)軌跡(ji)分(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)構建了(le)有(you)絲分(fen)(fen)(fen)(fen)裂(lie)(lie)時間(jian)軸，發現染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)可及(ji)性在(zai)(zai)細(xi)(xi)胞進入有(you)絲分(fen)(fen)(fen)(fen)裂(lie)(lie)期(qi)后(hou)(hou)持續降低并在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)期(qi)之后(hou)(hou)開(kai)始(shi)增加(jia)。基(ji)于(yu)該首次(ci)描(miao)繪的(de)有(you)絲分(fen)(fen)(fen)(fen)裂(lie)(lie)期(qi)染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)狀(zhuang)態(tai)動(dong)態(tai)變化圖譜(pu)，作(zuo)者發現7%的(de)染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)區(qu)(qu)域(yu)在(zai)(zai)該過程(cheng)中(zhong)(zhong)始(shi)終保持活(huo)(huo)(huo)躍(yue)狀(zhuang)態(tai)，并將其(qi)定(ding)義(yi)為書(shu)簽區(qu)(qu)域(yu)(bookmarked regions)。進一(yi)步分(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)發現，書(shu)簽區(qu)(qu)域(yu)是多種細(xi)(xi)胞類型(xing)共有(you)的(de)表觀遺(yi)傳特(te)征，其(qi)主要位于(yu)基(ji)因(yin)啟動(dong)子(zi)區(qu)(qu)域(yu)，并且染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)狀(zhuang)態(tai)的(de)活(huo)(huo)(huo)躍(yue)程(cheng)度(du)與(yu)基(ji)因(yin)激(ji)活(huo)(huo)(huo)速(su)率顯著正相(xiang)(xiang)關，這(zhe)些結(jie)果決(jue)定(ding)了(le)管(guan)家基(ji)因(yin)在(zai)(zai)有(you)絲分(fen)(fen)(fen)(fen)裂(lie)(lie)后(hou)(hou)的(de)首先(xian)(xian)被激(ji)活(huo)(huo)(huo)。接下來，該研(yan)究發現靶向書(shu)簽區(qu)(qu)域(yu)的(de)轉錄因(yin)子(zi)比細(xi)(xi)胞類型(xing)特(te)異(yi)性轉錄因(yin)子(zi)更早(zao)地結(jie)合染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)，這(zhe)種轉錄因(yin)子(zi)與(yu)染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)動(dong)態(tai)相(xiang)(xiang)互作(zuo)用(yong)決(jue)定(ding)了(le)基(ji)因(yin)重(zhong)激(ji)活(huo)(huo)(huo)的(de)動(dong)態(tai)過程(cheng)。基(ji)于(yu)此，作(zuo)者揭示了(le)核轉錄因(yin)子(zi)NF-YA是書(shu)簽區(qu)(qu)域(yu)中(zhong)(zhong)最(zui)富集(ji)且最(zui)先(xian)(xian)結(jie)合染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)關鍵轉錄因(yin)子(zi)，并通(tong)過干擾實(shi)驗證明了(le)NF-YA對于(yu)細(xi)(xi)胞退出有(you)絲分(fen)(fen)(fen)(fen)裂(lie)(lie)后(hou)(hou)染色(se)(se)(se)質(zhi)(zhi)(zhi)狀(zhuang)態(tai)和基(ji)因(yin)轉錄重(zhong)新(xin)激(ji)活(huo)(huo)(huo)的(de)決(jue)定(ding)性作(zuo)用(yong)。

圖2  研(yan)究發現總結模型

　　總的(de)(de)來講，該研究揭示了(le)有(you)(you)絲分裂期細胞染色質(zhi)可(ke)及(ji)性先減少后增加的(de)(de)動態(tai)變(bian)化和作為(wei)”轉錄(lu)記憶”載(zai)體始終(zhong)活(huo)躍的(de)(de)染色質(zhi)可(ke)及(ji)區域，發現了(le)大規模(mo)轉錄(lu)因子(zi)與染色質(zhi)的(de)(de)動態(tai)相互作用過程(cheng)，從(cong)中鑒定了(le)新的(de)(de)調控基因重激活(huo)的(de)(de)轉錄(lu)因子(zi)NF-YA，從(cong)而(er)構(gou)建整個(ge)有(you)(you)絲分裂期轉錄(lu)調控網絡的(de)(de)動態(tai)演變(bian)過程(cheng)。

　　中國科(ke)學(xue)技術大學(xue)生命(ming)科(ke)學(xue)與醫學(xue)部(bu)瞿昆教授和合肥微尺(chi)度物質科(ke)學(xue)國家(jia)研究(jiu)中心王志凱(kai)特任研究(jiu)員(yuan)為(wei)該論文(wen)(wen)的(de)共同通訊作(zuo)者；博(bo)士(shi)生俞(yu)喬尼、特任副研究(jiu)員(yuan)劉旭，博(bo)士(shi)后(hou)方靖(jing)文(wen)(wen)，博(bo)士(shi)后(hou)吳慧慧為(wei)該論文(wen)(wen)的(de)共同第(di)一作(zuo)者。該工作(zuo)得(de)到了國家(jia)重點(dian)研發計劃、國家(jia)自然(ran)科(ke)學(xue)基金等項目的(de)資(zi)助(zhu)。