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　　近日，中南大(da)學(xue)湘(xiang)(xiang)雅醫(yi)院(yuan)神(shen)經內(nei)(nei)科(ke)沈璐(lu)教授團隊在BMJ旗(qi)下期刊《神(shen)經病(bing)(bing)(bing)學(xue)、神(shen)經外科(ke)學(xue)與精神(shen)病(bing)(bing)(bing)學(xue)雜志》（Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry），以論(lun)著形式在線發表(biao)了(le)題為(wei)“GSN基(ji)因移碼(ma)突(tu)變在阿爾茨海默病(bing)(bing)(bing)中的(de)作(zuo)用”（GSN Gene Frameshift Mutations in Alzheimer’s Disease）的(de)最新(xin)(xin)研(yan)(yan)究(jiu)成(cheng)果(guo)。該(gai)研(yan)(yan)究(jiu)首次明(ming)確(que)芬蘭型(xing)家(jia)族性淀粉(fen)樣變（FAF）致病(bing)(bing)(bing)基(ji)因—GSN為(wei)阿爾茨海默病(bing)(bing)(bing)（AD）新(xin)(xin)的(de)風險基(ji)因，且血漿GSN水(shui)平(ping)可能(neng)成(cheng)為(wei)AD新(xin)(xin)的(de)生物標志物。中南大(da)學(xue)湘(xiang)(xiang)雅醫(yi)院(yuan)神(shen)經內(nei)(nei)科(ke)江亞(ya)凌博士(shi)為(wei)論(lun)文(wen)(wen)第一作(zuo)者，沈璐(lu)教授和焦(jiao)彬(bin)副研(yan)(yan)究(jiu)員為(wei)論(lun)文(wen)(wen)的(de)共同(tong)通訊作(zuo)者，中南大(da)學(xue)湘(xiang)(xiang)雅醫(yi)院(yuan)為(wei)該(gai)論(lun)文(wen)(wen)的(de)唯(wei)一第一作(zuo)者兼通訊作(zuo)者單位。

　　AD作為(wei)最常見的(de)老年癡呆類型，其發(fa)(fa)病機(ji)制(zhi)復(fu)雜，遺(yi)傳因(yin)(yin)素在AD發(fa)(fa)病機(ji)制(zhi)中(zhong)發(fa)(fa)揮重要作用(yong)。沈(shen)璐教(jiao)授團隊利用(yong)全基因(yin)(yin)組測(ce)序(xu)在AD病例(li)-對照隊列（1192例(li)AD患者(zhe)(zhe)和1403例(li)對照）中(zhong)進(jin)行罕(han)見變(bian)異(yi)分析(xi)，發(fa)(fa)現GSN基因(yin)(yin)移碼(ma)(ma)突(tu)(tu)變(bian)在AD患者(zhe)(zhe)（0.50%，6/1192）中(zhong)占比較高；隨(sui)后(hou)在驗證隊列中(zhong)進(jin)行GSN靶向測(ce)序(xu)，發(fa)(fa)現AD患者(zhe)(zhe)中(zhong)GSN移碼(ma)(ma)突(tu)(tu)變(bian)頻率高達1.47%。GSN基因(yin)(yin)編(bian)碼(ma)(ma)凝(ning)溶膠蛋白（gelsolin），是一種鈣(gai)調控的(de)肌動蛋白調節(jie)蛋白，參(can)與炎癥(zheng)、細胞(bao)活性(xing)、凋亡和癌(ai)癥(zheng)發(fa)(fa)生等(deng)(deng)多個生理過程。既往發(fa)(fa)現GSN基因(yin)(yin)的(de)致(zhi)病性(xing)錯(cuo)義突(tu)(tu)變(bian)可導致(zhi)FAF，與AD臨床表(biao)型不(bu)同，其主要表(biao)現為(wei)角膜晶格營(ying)養不(bu)良、顱(lu)神經病變(bian)、周圍神經病變(bian)和皮(pi)膚松弛(chi)等(deng)(deng)。為(wei)明確攜帶GSN移碼(ma)(ma)突(tu)(tu)變(bian)患者(zhe)(zhe)的(de)臨床診(zhen)斷，團隊對部分患者(zhe)(zhe)完(wan)成了(le)Aβ-PET、皮(pi)膚活檢等(deng)(deng)檢測(ce)，證實了(le)攜帶GSN移碼(ma)(ma)突(tu)(tu)變(bian)患者(zhe)(zhe)為(wei)AD表(biao)型，而非FAF。因(yin)(yin)此，該研(yan)究首次明確FAF致(zhi)病基因(yin)(yin)——GSN為(wei)AD新的(de)風險(xian)基因(yin)(yin)。

　　進一(yi)步的(de)體外實驗研究發現(xian)(xian)(xian)：GSN錯義突(tu)(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)可(ke)(ke)形成gelsolin蛋白(bai)片段(duan)并在(zai)相應(ying)組織中(zhong)(zhong)沉積導致(zhi)(zhi)FAF；而GSN移碼突(tu)(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)不(bu)(bu)同(tong)(tong)，其在(zai)降低(di)Aβ42水(shui)平、抑制Aβ誘導毒性和保(bao)護細胞凋亡(wang)的(de)功能(neng)喪失，提(ti)示了同(tong)(tong)一(yi)基因的(de)不(bu)(bu)同(tong)(tong)突(tu)(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)形式(shi)可(ke)(ke)能(neng)導致(zhi)(zhi)不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)致(zhi)(zhi)病(bing)機制，并呈現(xian)(xian)(xian)不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)臨床表型。為(wei)(wei)進一(yi)步探索gelsolin能(neng)否作為(wei)(wei)AD早(zao)期診斷(duan)標(biao)志物，團隊還發現(xian)(xian)(xian)AD患者血漿(jiang)和腦脊(ji)液中(zhong)(zhong)gelsolin水(shui)平顯著高(gao)于對照，與腦脊(ji)液中(zhong)(zhong)Aβ42水(shui)平呈正相關；且gelsolin蛋白(bai)水(shui)平隨病(bing)程和認知功能(neng)下降呈先(xian)升(sheng)高(gao)后降低(di)的(de)趨勢，提(ti)示血漿(jiang)gelsolin蛋白(bai)的(de)升(sheng)高(gao)可(ke)(ke)能(neng)是AD的(de)代償反應(ying)，有望成為(wei)(wei)AD新(xin)(xin)的(de)生(sheng)物標(biao)志物。該研究首次明確了GSN基因移碼突(tu)(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)與AD發病(bing)風險相關，并為(wei)(wei)阿爾茨海(hai)默(mo)病(bing)的(de)早(zao)期診斷(duan)和綜合干預(yu)提(ti)供了新(xin)(xin)靶(ba)點和新(xin)(xin)思路。