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1月30日，山東(dong)大學(xue)(xue)基(ji)礎醫學(xue)(xue)院孫金鵬教(jiao)授團(tuan)(tuan)(tuan)隊(dui)，聯合德國萊(lai)比錫大學(xue)(xue)Ines Liebscher教(jiao)授團(tuan)(tuan)(tuan)隊(dui)，山東(dong)大學(xue)(xue)易凡教(jiao)授團(tuan)(tuan)(tuan)隊(dui)、肖鵬教(jiao)授團(tuan)(tuan)(tuan)隊(dui)和于曉教(jiao)授團(tuan)(tuan)(tuan)隊(dui)，在《細胞》(Cell)在線發(fa)表(biao)了研究(jiu)(jiu)論文“Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor”。研究(jiu)(jiu)團(tuan)(tuan)(tuan)隊(dui)篩選鑒定了雄激素5α-DHT的膜受體(ti)GPR133/ADGRD1，闡(chan)明了其在骨骼肌中的調控作用及分子機(ji)制，并發(fa)展了特異性(xing)GPR133的小分子配體(ti)，為(wei)高(gao)效安全的雄激素替代藥物開(kai)發(fa)提供了全新思路。
山東(dong)(dong)大(da)學(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)院/國家衛健(jian)委耳(er)鼻喉科(ke)學(xue)(xue)重點實驗(yan)室教授(shou)(shou)(shou)楊照，山東(dong)(dong)第(di)一(yi)醫(yi)(yi)科(ke)大(da)學(xue)(xue)教授(shou)(shou)(shou)平(ping)玉奇，山東(dong)(dong)大(da)學(xue)(xue)第(di)二醫(yi)(yi)院博(bo)士(shi)后王明(ming)威，山東(dong)(dong)大(da)學(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)院博(bo)士(shi)研究生張(zhang)超(chao)、周(zhou)淑華、席樂桐(tong)和(he)山東(dong)(dong)大(da)學(xue)(xue)高等醫(yi)(yi)學(xue)(xue)研究院副(fu)研究員朱孔凱為本文的(de)共(gong)同(tong)第(di)一(yi)作(zuo)者;孫金鵬教授(shou)(shou)(shou)、Ines Liebscher教授(shou)(shou)(shou)、易凡(fan)教授(shou)(shou)(shou)、肖鵬教授(shou)(shou)(shou)和(he)于曉(xiao)教授(shou)(shou)(shou)為共(gong)同(tong)通訊作(zuo)者。中科(ke)院物理(li)所(suo)教授(shou)(shou)(shou)丁(ding)瑋提(ti)(ti)供了重要的(de)計算分析幫助，南京(jing)大(da)學(xue)(xue)教授(shou)(shou)(shou)甘(gan)振繼為本論文的(de)肌肉功能檢測提(ti)(ti)供了重要的(de)指(zhi)導和(he)技術支持。
5α-DHT膜受(shou)體的篩(shai)選和肌肉功能(neng)檢測(ce)
DHT是(shi)人體(ti)(ti)內作(zuo)用最強的(de)雄激(ji)素,不僅決定性器官的(de)發(fa)育和第二性征的(de)形成(如體(ti)(ti)毛、聲音變化等)，還廣泛參與人體(ti)(ti)能量代謝、免(mian)疫系統調節、大腦功能以及(ji)某些疾(ji)病(如腫(zhong)瘤)的(de)發(fa)生(sheng)發(fa)展。研究發(fa)現，DHT可能通過細胞膜(mo)上(shang)的(de)某種特殊(shu)受體(ti)(ti)起作(zuo)用。骨(gu)骼肌中的(de)一(yi)種名為GPR133的(de)蛋白(bai)質是(shi)DHT的(de)膜(mo)受體(ti)(ti)。當這個受體(ti)(ti)被敲除后，小鼠對(dui)DHT增(zeng)強肌肉收縮力(li)的(de)反應顯(xian)著(zhu)減弱。這表明(ming)，GPR133是(shi)DHT快速作(zuo)用的(de)重要開關。
5α-DHT與(yu)GPR133結合的兩種模(mo)式及aGPCR識別類固醇激(ji)素的通用規律
研究(jiu)還通過冷凍電鏡技術解析了(le)(le)(le)DHT與GPR133受體(ti)結(jie)合(he)的結(jie)構，發(fa)現(xian)DHT在受體(ti)中有兩種(zhong)不同(tong)的結(jie)合(he)方式，其中一(yi)種(zhong)更(geng)(geng)穩定(ding)、更(geng)(geng)有效。這一(yi)發(fa)現(xian)幫助科學(xue)家進一(yi)步理解了(le)(le)(le)DHT的作用機制。基于(yu)上述發(fa)現(xian)，研究(jiu)團(tuan)隊設(she)計(ji)了(le)(le)(le)一(yi)種(zhong)小分子化(hua)合(he)物AP503，可以(yi)專門激活GPR133受體(ti)。實驗表明，AP503能快速增強肌肉收縮力(li)，而不會像傳(chuan)統(tong)雄(xiong)(xiong)激素那樣(yang)對(dui)前列(lie)腺等敏感器官造成負面影響。這種(zhong)分子為(wei)開發(fa)更(geng)(geng)安(an)全的雄(xiong)(xiong)激素替代藥(yao)物提(ti)供了(le)(le)(le)全新方向。
孫金鵬教(jiao)授團隊長期從事膜受體(ti)G蛋白偶聯受體(ti)的(de)(de)相關研究。在黏(nian)附類(lei)受體(ti)相關研究方面，揭(jie)示了粘附類(lei)受體(ti)(aGPCRs)是識(shi)別類(lei)固醇(chun)激素的(de)(de)GPCR亞家族(Nature 2021, 589: 620-626;Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203;PNAS 2022, 119(15):e2117004119);闡(chan)釋了粘附類(lei)受體(ti)對力的(de)(de)感知機制并(bing)發展(zhan)了多肽激動劑和(he)拮抗劑(Nature 2022a, 604(7907):771-778; Nature 2022b, 604(7907):763-770)，并(bing)受邀在墨西(xi)哥召開(kai)的(de)(de)黏(nian)附類(lei)受體(ti)大會作特邀報告(Plenary talk)。
易凡教授團(tuan)隊一直致(zhi)力于腎臟病的發(fa)病機(ji)制及干預策略研究(jiu)，主(zhu)持(chi)國家自(zi)然科學基金創新群體項(xiang)(xiang)目(mu)、杰出青年(nian)基金項(xiang)(xiang)目(mu)、重點項(xiang)(xiang)目(mu)、重大研究(jiu)計劃(hua)等(deng)(deng)多項(xiang)(xiang)研究(jiu)，曾獲國家科技進步二等(deng)(deng)獎。在本領域權威期刊Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol, Circulation Research，JASN和 Kidney International等(deng)(deng)發(fa)表SCI論(lun)文120余篇。
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