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　　納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)技術(shu)廣泛應用于(yu)(yu)信息產業、環境產業、能源環保、生(sheng)(sheng)物(wu)醫(yi)(yi)藥等(deng)領域，其(qi)中(zhong)以(yi)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)材料為(wei)載體(ti)的(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)在(zai)(zai)癌(ai)癥(zheng)診療(liao)領域具有(you)重大應用前(qian)景。然(ran)而，納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)的(de)(de)(de)(de)在(zai)(zai)體(ti)傳輸效(xiao)率極低。相關研(yan)究(jiu)表(biao)明(ming)，經(jing)靜脈(mo)注射的(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)在(zai)(zai)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤組織中(zhong)的(de)(de)(de)(de)積累量僅有(you)給藥劑量的(de)(de)(de)(de)0.7%，且僅有(you)約0.0014%的(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)可(ke)(ke)以(yi)最終進(jin)入腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤細(xi)胞內(nei)并發(fa)揮作(zuo)用。這是(shi)由(you)于(yu)(yu)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)在(zai)(zai)體(ti)內(nei)擴(kuo)散(san)時(shi)，存在(zai)(zai)天然(ran)的(de)(de)(de)(de)物(wu)理(li)屏(ping)障——細(xi)胞外(wai)基質(zhi)（Extracellular Matrix, ECM）。作(zuo)為(wei)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤微環境的(de)(de)(de)(de)重要構成部分(fen)，ECM不僅可(ke)(ke)以(yi)為(wei)組織和(he)機(ji)體(ti)提(ti)供(gong)物(wu)理(li)結構上(shang)的(de)(de)(de)(de)支(zhi)撐，還會隨(sui)著腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)(sheng)發(fa)展(zhan)，發(fa)生(sheng)(sheng)一系列物(wu)理(li)和(he)力(li)學(xue)(xue)性(xing)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)標志(zhi)性(xing)變(bian)(bian)化(hua)，表(biao)現出復雜(za)的(de)(de)(de)(de)、隨(sui)時(shi)間變(bian)(bian)化(hua)的(de)(de)(de)(de)力(li)學(xue)(xue)行(xing)(xing)為(wei)。這些物(wu)理(li)和(he)力(li)學(xue)(xue)性(xing)質(zhi)和(he)行(xing)(xing)為(wei)的(de)(de)(de)(de)變(bian)(bian)化(hua)與腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)(de)類型、發(fa)展(zhan)階段及(ji)惡性(xing)程度(du)(du)等(deng)密切相關，進(jin)一步加劇了(le)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤ECM對(dui)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)擴(kuo)散(san)的(de)(de)(de)(de)阻(zu)礙作(zuo)用，成為(wei)限制(zhi)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)醫(yi)(yi)藥發(fa)展(zhan)的(de)(de)(de)(de)關鍵瓶頸。因(yin)此，從力(li)學(xue)(xue)角度(du)(du)研(yan)究(jiu)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)在(zai)(zai)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤ECM中(zhong)擴(kuo)散(san)行(xing)(xing)為(wei)，闡明(ming)ECM的(de)(de)(de)(de)物(wu)理(li)和(he)力(li)學(xue)(xue)性(xing)質(zhi)對(dui)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)擴(kuo)散(san)的(de)(de)(de)(de)影響機(ji)制(zhi)，對(dui)提(ti)高癌(ai)癥(zheng)診療(liao)中(zhong)納(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)(li)子(zi)(zi)的(de)(de)(de)(de)輸運效(xiao)率具有(you)重要科學(xue)(xue)意義。

細胞外基質(zhi)的物理(li)特征(zheng)與(yu)納米(mi)粒子的擴散

　　針對上述臨床(chuang)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)和(he)力(li)(li)(li)學(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)科領(ling)域交(jiao)叉(cha)的(de)(de)共性(xing)難(nan)題，西(xi)安交(jiao)通大(da)學(xue)(xue)(xue)生命科學(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)與技術(shu)學(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)仿生工(gong)程與生物(wu)力(li)(li)(li)學(xue)(xue)(xue)研究(jiu)所（BEBC）依托交(jiao)大(da)“大(da)醫(yi)科＋強工(gong)科”模式，充分(fen)利用交(jiao)大(da)多(duo)學(xue)(xue)(xue)科交(jiao)叉(cha)和(he)理工(gong)醫(yi)融合的(de)(de)優勢(shi)，聯合本校能動學(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)、附屬醫(yi)院(yuan)(yuan)（二附院(yuan)(yuan)、紅(hong)會醫(yi)院(yuan)(yuan)、一附院(yuan)(yuan)）及南京航(hang)空航(hang)天大(da)學(xue)(xue)(xue)等外校單位，通過力(li)(li)(li)學(xue)(xue)(xue)、生物(wu)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)、物(wu)理、材料等多(duo)學(xue)(xue)(xue)科的(de)(de)交(jiao)叉(cha)合作，結(jie)(jie)合臨床(chuang)樣本統計分(fen)析、臨床(chuang)組織(zhi)擴(kuo)散實驗(yan)(yan)、單粒子追蹤技術(shu)、體外宏觀擴(kuo)散實驗(yan)(yan)、分(fen)子動力(li)(li)(li)學(xue)(xue)(xue)模擬及模型(xing)分(fen)析等多(duo)種研究(jiu)方(fang)法和(he)技術(shu)手(shou)段，系統研究(jiu)了(le)腫瘤ECM的(de)(de)密度、剛度和(he)結(jie)(jie)構等物(wu)理和(he)力(li)(li)(li)學(xue)(xue)(xue)性(xing)質的(de)(de)變化對納(na)米粒子擴(kuo)散的(de)(de)影(ying)響規律。

　　研究團隊首(shou)先通(tong)過(guo)(guo)對(dui)比納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子在(zai)(zai)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)正常組織(zhi)(zhi)和(he)(he)腫(zhong)瘤組織(zhi)(zhi)ECM中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)擴(kuo)散(san)情況(kuang)，發(fa)現在(zai)(zai)腫(zhong)瘤組織(zhi)(zhi)ECM中(zhong)(zhong)(zhong)，納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子的(de)(de)(de)(de)(de)(de)擴(kuo)散(san)顯著受阻。基(ji)于(yu)(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)腫(zhong)瘤組織(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)ECM特性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)征結(jie)果，構建(jian)了不同密(mi)度(du)(du)(du)、剛(gang)度(du)(du)(du)和(he)(he)結(jie)構的(de)(de)(de)(de)(de)(de)ECM分子模(mo)型，通(tong)過(guo)(guo)分子動力(li)學(xue)模(mo)擬研究納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子在(zai)(zai)腫(zhong)瘤ECM中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)擴(kuo)散(san)行為。模(mo)型結(jie)果表(biao)明納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子的(de)(de)(de)(de)(de)(de)擴(kuo)散(san)能力(li)受到ECM密(mi)度(du)(du)(du)、剛(gang)度(du)(du)(du)和(he)(he)結(jie)構的(de)(de)(de)(de)(de)(de)協同影響，會(hui)隨ECM密(mi)度(du)(du)(du)減少、剛(gang)度(du)(du)(du)降低及單(dan)向(xiang)直線(xian)排列而顯著增強，且在(zai)(zai)ECM中(zhong)(zhong)(zhong)擴(kuo)散(san)軌跡主要表(biao)現出“受限”和(he)(he)“逃脫”兩種運(yun)動狀(zhuang)態。通(tong)過(guo)(guo)對(dui)納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子和(he)(he)ECM的(de)(de)(de)(de)(de)(de)“接(jie)(jie)觸(chu)時間”和(he)(he)“接(jie)(jie)觸(chu)數目(mu)”等參數進行定量分析(xi)，發(fa)現三種ECM物理和(he)(he)力(li)學(xue)性(xing)質對(dui)納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子擴(kuo)散(san)具有(you)不同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)作用機制：ECM密(mi)度(du)(du)(du)主要通(tong)過(guo)(guo)“接(jie)(jie)觸(chu)時間”影響對(dui)納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子的(de)(de)(de)(de)(de)(de)束縛；ECM剛(gang)度(du)(du)(du)主要通(tong)過(guo)(guo)影響“接(jie)(jie)觸(chu)數目(mu)”調控納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子運(yun)動的(de)(de)(de)(de)(de)(de)動態波動；ECM結(jie)構主要影響納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子運(yun)動的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方向(xiang)性(xing)。利用體外微觀(guan)單(dan)粒(li)(li)(li)子追蹤實驗及宏觀(guan)擴(kuo)散(san)實驗進一(yi)步驗證了模(mo)擬的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)論。最后(hou)基(ji)于(yu)(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)腫(zhong)瘤組織(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)征結(jie)果和(he)(he)三個(ge)影響因(yin)素的(de)(de)(de)(de)(de)(de)耦合分析(xi)，提出了預測和(he)(he)評(ping)估納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)粒(li)(li)(li)子遞送效率的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法模(mo)型，為臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)用藥和(he)(he)個(ge)性(xing)化診療提供(gong)理論指導，同時促進了“力(li)-納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)(mi)醫學(xue)”的(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)展(zhan)。

臨床腫瘤組(zu)織ECM的物理(li)特征(zheng)變化及其對納米粒子擴散(san)的影響規律

　　研(yan)究成果(guo)以“細胞(bao)外(wai)(wai)基質的(de)物理特性(xing)調(diao)控納米粒子在(zai)腫瘤微環境中(zhong)的(de)擴(kuo)散”（Extracellular Matrix Physical Properties Govern the Diffusion of Nanoparticles in Tumor Microenvironment）為(wei)(wei)題(ti)，在(zai)國(guo)際期刊《美國(guo)科學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)院(yuan)(yuan)報》（PNAS）上(shang)在(zai)線發(fa)表。西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)交通大(da)(da)學(xue)(xue)生(sheng)物醫(yi)學(xue)(xue)信息工程教(jiao)育部重點實驗室(shi)為(wei)(wei)該論文的(de)第(di)一作者(zhe)單(dan)位和通訊作者(zhe)單(dan)位。文章第(di)一作者(zhe)為(wei)(wei)西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)交通大(da)(da)學(xue)(xue)生(sheng)命學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)何曉聰副教(jiao)授(shou)(shou)，博(bo)士(shi)生(sheng)楊媛媛和南京航(hang)空航(hang)天大(da)(da)學(xue)(xue)韓玉龍(long)教(jiao)授(shou)(shou)為(wei)(wei)共(gong)同第(di)一作者(zhe)，西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)交通大(da)(da)學(xue)(xue)生(sheng)命學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)徐峰教(jiao)授(shou)(shou)、西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)交通大(da)(da)學(xue)(xue)第(di)二(er)附屬(shu)(shu)醫(yi)院(yuan)(yuan)劉娜教(jiao)授(shou)(shou)和附屬(shu)(shu)紅會醫(yi)院(yuan)(yuan)韓霜教(jiao)授(shou)(shou)為(wei)(wei)共(gong)同通訊作者(zhe)。文章其他(ta)作者(zhe)包括(kuo)博(bo)士(shi)生(sheng)曹春(chun)雨、李玲(ling)瀟、肖彩(cai)蘭，碩士(shi)生(sheng)張中(zhong)斌，西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)交通大(da)(da)學(xue)(xue)第(di)一附屬(shu)(shu)醫(yi)院(yuan)(yuan)郭卉教(jiao)授(shou)(shou)，西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)外(wai)(wai)事學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)王琳教(jiao)授(shou)(shou)，西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)大(da)(da)興醫(yi)院(yuan)(yuan)韓麗春(chun)博(bo)士(shi)和西(xi)(xi)(xi)安(an)(an)交通大(da)(da)學(xue)(xue)能動學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)屈治(zhi)國(guo)教(jiao)授(shou)(shou)。該工作得到了國(guo)家自(zi)然科學(xue)(xue)基金(jin)、陜西(xi)(xi)(xi)省重點研(yan)發(fa)計(ji)劃(hua)等(deng)項目的(de)資助。

　　西安交(jiao)通大學仿生(sheng)工程與(yu)生(sheng)物(wu)力學研(yan)究(jiu)所（BEBC）圍繞“科學研(yan)究(jiu)-技(ji)術(shu)研(yan)發(fa)-工程應(ying)用-臨(lin)床(chuang)(chuang)推廣”的(de)學術(shu)思(si)想和“臨(lin)床(chuang)(chuang)問題（BED）-實驗室(shi)研(yan)究(jiu)（BENCH）-臨(lin)床(chuang)(chuang)應(ying)用（BED）”的(de)研(yan)究(jiu)思(si)路，在腫瘤力學微環(huan)境(jing)等交(jiao)叉領域，開展了(le)從組(zu)織到細胞和分子(zi)尺度(du)的(de)多尺度(du)生(sheng)物(wu)力-熱-電耦合學等基礎(chu)和應(ying)用研(yan)究(jiu)，為闡明重(zhong)大疾病的(de)發(fa)病機理和臨(lin)床(chuang)(chuang)診療提供有效的(de)理論(lun)指導和技(ji)術(shu)方案。相關代表(biao)性研(yan)究(jiu)成果發(fa)表(biao)于Nature Materials（2017，2022）、Nature Chemistry（2019）、Nature Biomedical Engineering（2020，2021）、Nature Communications（2022，2021）、Science Advances（2019）等期刊。